Eficacia y seguridad de la reducción de la dosis de los inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona en pacientes con insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y anemia secundaria

Abstract

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA REDUCCIÓN DE LA DOSIS DE LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (ISRAA), EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA Y RENAL CON ANEMIA SECUNDARIA. Introducción y Justificación La corrección de la anemia en pacientes con insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal, está asociada con mejoría de la clase funcional y calidad de vida, así como, con una reducción de las hospitalizaciones. El fundamento teórico del ensayo clínico a realizar, está basado en la premisa de que el eje productor de eritropoyetina y el sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) son ejes que pueden frenarse o estimularse de forma paralela. Los fármacos que inhiben el SRAA producen una disminución del hematocrito que en pacientes con normofunción renal es despreciable, pero puede ser notable en pacientes con insuficiencia renal, siendo máxima a los 90 días de tratamiento. Con filtrados glomerulares por debajo de 40, los niveles de eritropoyetina no alcanzan los niveles esperados para compensar un descenso del hematocrito. Basándonos en este planteamiento, la intervención a realizar en este estudio consiste en reducir la dosis de los Inhibidores del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (ISRAA) en pacientes ingresados por insuficiencia cardíaca (con anemia e insuficiencia renal), y comprobar si con ello, mejora la anemia, la función renal, y secundariamente, su efecto sobre la supervivencia. Este ensayo se realiza con fármacos ya comercializados y autorizados indicados en las patologías presentadas por los pacientes y la única intervención es reducir la dosis del fármaco en función del filtrado glomerular, como ya se aconseja en las guías de práctica clínica. Asimismo, en la ficha técnica de los fármacos de este estudio, se puede objetivar como se recomienda un descenso de las dosis según el filtrado glomerular (lo que no constituye una nueva indicación). Objetivos Determinar la eficacia y seguridad de la reducción de la dosis de los inhibidores del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (ISRAA) para mejorar la anemia, función renal y marcadores proinflamatorios en pacientes ingresados por insuficiencia cardíaca, con insuficiencia renal y anemia. Secundariamente se estudiará la supervivencia. Material y Métodos Ámbito de Estudio: Servicio de Medicina Interna del CHUAC Período de Estudio: Enero a Diciembre del 2009. Tipo de Estudio: Ensayo clínico aleatorizado, controlado y abierto. Criterios de inclusión: Pacientes de 50 o más años de edad, con diagnóstico de Insuficiencia cardíaca, hb<12 e insuficiencia renal (aclaramiento <60ml/min) que requieren ingreso hospitalario y den su consentimiento para participar, y que recibían previamente tratamiento con ISRAA (IECAS y/o ARA II y/o beta-bloqueantes) Criterios de exclusión: Sangrado digestivo activo, anemia secundaria a procesos neoplásicos, reumatológicos, hematológicos, déficit de hormonas tiroideas o vitamina B12, pacientes con enfermedades hepáticas, en programa de hemodiálisis, mujeres embarazada/lactancia. Proceso de aleatorización: Muestreo aleatorio simple a través de un programa informático desde la unidad de Epidemiología Clínica y Bioestadística. Justificación del tamaño muestral: Documentada en la función renal. En este estudio todos los pacientes tienen insuficiencia renal en al menos grado III (aclaramiento < 60). Si esperamos que la intervención mejore dicha insuficiencia renal en un 28% (100% vs 72) para una seguridad del 95% y un poder estadístico del 80%, precisamos 24 pacientes en el grupo de intervención y 12 en el grupo control para un planteamiento unilateral, y para el bilateral, precisamos 30 en el grupo de intervención y 15 en el control. Se han asignado el doble de pacientes en el grupo de intervención en relación al de control dado que se esperaba un beneficio probable en el grupo de intervención. Mediciones y/o intervenciones: a) Variables de Identificación b) Antecedentes médicos c) Variables de función cardíaca d) Variables de la Función Renal e) Variables de la Anemia f) Variables proinflamatorias. Descripción de la intervención: A los pacientes en el grupo de intervención se le reduce la dosis de IECAS o de ARAII o de beta-bloqueantes a la mitad de dosis que tomaban al ingreso. Al grupo control se les mantiene la misma dosis. Medición de la eficacia: En cuanto al grado de anemia se cuantifica la hemoglobina al ingreso y tras el alta, entendiéndose por mejoría el aumento de 1 gr/dl. En cuanto a la función renal, se mide el aclaramiento de creatinina de 24 horas al ingreso y tras el alta, considerándose mejoría con incrementos de un 15%. La eficacia en cuanto a las variables proinflamatorias se determina con la medición de la proteína C, la insulina basal y la homocisteína (de 1 a 3 meses tras el alta). Análisis estadístico: Se realiza un estudio descriptivo de las variables incluidas en el estudio. Para comparar las características de los diferentes grupos entre sí, se utilizaron los test estadísticos T de Student o test Mann Whitney. La asociación de variables cualitativas entre sí, se estimó mediante el estadístico Chi Cuadrado. Tras comprobación de normalidad con el test de Kolgomorov-Smirnov, se utilizó la T de Student de datos pareados o el test de Wilcoxon para comparar los valores basales con los posteriores al alta. Para ajustar por el efecto de diferentes variables sobre el descenso o ascenso de los ítems de interés, se aplicaron modelos multivariados de regresión. La supervivencia se estimó según la metodología Kaplan-Meir y se realizó un análisis multivariado de regresión de Cox. Medición de la seguridad Se define como acontecimiento adverso al que ocurre durante el estudio clínico (enfermedad intercurrente o accidente) y altera el bienestar del enfermo. Aspectos ético legales Solicitud del Consentimiento informado y autorización por el CEIC de la Comunidad Autonómica. Código-CEIC Galiza: 2008/327 Código del European Clinical Trials database. EudraCT: 2008-008480-10. Resultados del Estudio Respecto a las Características de la muestra estudiada los pacientes son comparables en edad (media 78,2 grupo intervención vs 74,2 grupo control) IMC (27,5 vs 29,1) hemoglobina (10,6 vs 10,7 control) y hematocrito basales, albuminuria (0,39 vs 0,86 control) fracción de eyección (48,20 vs 47,41) y años de evolución de la insuficiencia cardíaca (5,03 años media intervención vs 4,29 control). Los pacientes del grupo de intervención, presentan valores de aclaramiento de creatinina basales más reducidos que los pacientes del grupo control, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (31,97 vs 47,5). Los pacientes presentan características similares a otros estudios de anemia e insuficiencia cardíaca, aunque existe una menor proporción de mujeres. Asimismo en esta serie, existe una similar representación de la cardiopatía isquémica y un mayor grupo de pacientes con función ventricular preservada, con un claro predomino de la cardiopatía hipertensiva. En cuanto a la comorbilidad, tan sólo un 10% de los pacientes presentaban dislipemia, siendo sin embargo mayor el número de pacientes diabéticos e hipertensos. En relación al Impacto sobre los resultados analíticos tras la reducción de los ISRAA, objetivamos que en el grupo de intervención se produce un incremento significativo (p<0.05) de los valores de hemoglobina (10,62 g/dL a 11,47 g/dL) del hematocrito (31,7 a 34,4) y del aclaramiento de creatinina (32,5 a 42,9) y un descenso significativo (p<0.05) de los valores de creatinina (1,98 a 1,68) en suero y además un descenso de la proteína C (3,23 a 1,37). En el grupo control, no se produjeron diferencias significativas en ninguna de las variables estudiadas, objetivándose incluso un descenso de los valores de hemoglobina, hematocrito y aclaramiento de creatinina, y un incremento en los valores de Proteína C. En relación a la Supervivencia objetivamos que es superior en el grupo de intervención que el en el grupo control (supervivencia grupo control a los 6 meses: 75% y a los 12 meses del 50%; en grupo de intervención a los 6 meses del 86.7% y a los 12 meses del 69.3%). Si tenemos en cuenta las variables: grupo de tratamiento, edad, aclaramiento de creatinina basal, hemoglobina basal y fracción de eyección, observamos que la única variable que modifica significativamente el pronóstico es el grupo de tratamiento. El estar en el grupo de intervención, muestra un claro efecto protector (RR =0,22) con 4.35 (1/0,22=4,54) veces menos probabilidades de morir. En relación a la Relevancia clínica la RAR a los 6 y 12 meses es de 0.10 y 0.17 respectivamente (a los seis meses de cada 100 personas tratadas con el nuevo tratamiento podemos evitar 10 casos de muerte, a los 12 meses podemos evitar 17 casos de muerte). RRR es de 0.46 a los 6 meses y de 0.36 a los 12 meses. La intervención reduce el riesgo de muerte en un 43% relativo al que ha ocurrido en el grupo control (a los 6 meses). El NNT a los 6 meses es de de 10 y a los 12 meses de 6. Limitaciones del Estudio Para controlar el efecto confusor de las diferentes variables entre sí, se realizó un análisis multivariado de regresión de Cox. Aunque los grupos eran comparables en la mayoría de las variables de interés, el grupo de intervención tenía valores de aclaramiento de creatinina más bajos que el grupo control. Esta diferencia la hemos tenido en consideración al ajustar en los modelos de regresión de Cox por las variables siguientes: grupo de tratamiento (intervención vs. control) edad, aclaramiento de creatinina basal, hemoglobina basal y fracción de eyección al ingreso. Conclusiones del Estudio Tras la reducción de la dosis de los ISRAA en el grupo de intervención, se produce una mejoría en la anemia, la función renal, una disminución de la proteína C y una mayor supervivencia. En el grupo control, no se objetiva una mejoría en los parámetros estudiados, e incluso se objetiva un empeoramiento de su grado de anemia y función renal, con un incremento de la proteína C. Esta diferencia no es sólo estadísticamente significativa, sino clínicamente relevante, como lo muestra la mejoría del aclaramiento de creatinina en un 32%, de la anemia en un 8% y una disminución de la proteína C de un 57%. La magnitud de la diferencia de los parámetros estudiados se incrementa con la mayor reducción de la dosis de los fármacos estudiados (ISRAA). Tras el seguimiento a los 6 y 12 meses, se objetiva una disminución de la mortalidad en el grupo de intervención respecto al grupo control, y tras ajustar por diferentes covariables en un modelo de regresión de Cox, se observa que la única variable con un efecto independiente para predecir la mortalidad es la reducción de la dosis de los ISRAA. No hemos encontrado en la literatura médica otros estudios que muestren los hallazgos de este trabajo, por lo que seria necesario la realización de otros estudios para confirmar estos resultados.