Interferencia entre vías de señalización que median supervivencia y proliferación en queratinocitosimplicaciones en carcinogénesis epidérmica

  1. LEIS MARTINEZ, HUGO
Supervised by:
  1. Ana María Bravo del Moral Director
  2. Jesús María Paramio González Co-director
  3. Paloma Pérez Director

Defence university: Universidade de Santiago de Compostela

Fecha de defensa: 30 November 2005

Committee:
  1. Víctor M. Arce Vázquez Chair
  2. Jose Antonio Costoya Puente Secretary
  3. Ana Aranda Iriarte Committee member
  4. Juan Ignacio Ramos Martínez Committee member
  5. Rafael Pulido Murillo Committee member

Type: Thesis

Abstract

NF-kappaB, P13K1Akt Y GR son moléculas esenciales que participan, de una manera conjunta y coordinada, en el control de diversos aspectos de la homeostasis de los queratinocitos, incluyendo la resistencia a la apoptosis, la proliferación y la diferenciación epidérmica, asi como el proceso inflamatorio cutáneo. El complejo IKK es un punto central en la regulación de la actividad NF-kB y numerosas señales convergen en él. La subunidad reguladora IKKgamma es esencial para la función del complejo IKK y su falta de función total o parcial se correlaciona con diversas patologias humanas que se caracterizan por defectos primarios en uno o más epitelios. En este trabajo hemos abordado el estudio funcional de IKKg en queratinocitos en cultivo y en piel de ratón in vivo, mediante el uso del mutante de delección IKKg-DN97, que actúa como un dominante negativo de función NF-kB. IKKg-DN97 provoca el desacoplamiento de los complejos, dando como resultado una inhibición parcial y dependiente de dosis de la actividad NF-kB inducible. Además produce alteraciones morfológicas y un aumento de la apoptosis de los queratinocitos sin estimular, bloqueando la degradación de IkappaBalpha y la localización nuclear de p65, aumentando los niveles de PTEN y reduciendo la fosforilación de Akt. Hemos generado ratones transgénicos que expresan IKKg-DN97 en los queratinocitos basa les de la epidermis y otros epitelios estratificados (K5-IKKg-DN97), los cuales presentan alteraciones en la morfogénesis folicular y la respuesta inflamatoria cutánea. Mediante aproximaciones de tumorigénesis in vivo, hemos demostrado que Akt contribuye a la progresión tumoral de los queratinocitos a través de la inhibición parcial de GSK3beta, permitiendo la localización nuclear de CycD1 mediante diversos mecanismos que aumentan la expresión y estabilidad de la ciclina. Asimismo, hemos demostrado que parte de los efectos antitumorales de los GCs durante la carc