Antagonistas del receptor de la hormona de crecimiento en el tratamiento de la acromegaliaeficacia, determinantes de respuesta y efectos adversos: correlación con parámetros farmacogenómicos

Abstract

A partir de 1990 se iniciaron estudios de bio-ingeniería proteica con el objetivo de conseguir análogos de la hormona de crecimiento que mediante la sustitución de alguno de sus aminoácidos de su molécula ejercieran un efecto antagonista al de la hormona de crecimiento. Mediante estudios de mutagénesis se identificaron los aminoácidos básicos de la estructura de GH implicados en la interacción con el receptor de GH. La sustitución de 9 aminoácidos y posteriormente la pegilación de éste nuevo compuesto dio lugar al denominado B2036-peg. Este análogo demostró su capacidad para unirse y bloquear el receptor de GH, ejerciendo así un efecto antagónico al de la GH. Los estudios preclínicos demostraron su alta eficacia para bloquear los efectos de GH expresados mediante los niveles de IGF-I. En pacientes acromegálicos el B2036-peg fue capaz de normalizar las concentraciones de IGF-I en más del 90% de los casos representando una nueva opción terapéutica con una eficacia muy superior a la de otros tratamiento médicos disponibles hasta ese momento. Aunque el perfil de seguridad fue adecuado en los estudios preclinicos, la alteración de la función hepática y su efecto a largo plazo sobre el volumen tumoral fueron las principales incertidumbres de ésta nueva modalidad de tratamiento. En los años 2002 y 2003 fue aprobado por las agencias Americana (FDA) y Europea (EMEA) del medicamento y fue comercializado en España en el año 2004 estableciendose su indicación para el tratamiento de la acromegalia en pacientes con una inadecuada respuesta al tratamiento con cirugía y/o radioterapia y en los cuales el tratamiento médico con análogos de la somatostatina no normaliza el IGF-1 o es mal tolerado. Sin embargo la experiencia acumulada en el momento de su autorización en era muy escasa. Su eficacia en el contexto asistencial real y en pacientes resistentes a los análogos de la somatostatina no estaba suficientemente contrastada. Su seguridad a largo plazo no estaba bien definida. Por otro lado,no existían protocolos que permitieran un ajuste individualizado de la dosis ya que no existían datos sobre predictores o determinantes de la respuesta al tratamiento. Por todo ello realizamos un estudio de investigación multicéntrico en pacientes acromegálicos resistentes a los análogos de la somatostatina tratados con pegvisomant en monoterapia en la práctica asistencial con los siguientes objetivos: 1.- Valorar su eficacia , en términos de control de IGF-I e influencia sobre el metabolismo de la glucosa. 2.- Investigar los factores determinantes de la respuesta al tratamiento, incluyendo aspectos clínicos como la edad, el sexo, actividad de la enfermedad (niveles de GH e IGF-I), tamaño tumoral y radioterapia previa, así como factores genéticos como la delección del exón 3 del GHR. 3.- Valorar su seguridad, describir los efectos adversos observados con especial atención a la alteración de la función hepática 4.- Investigar los factores relacionados con el desarrollo de daño hepático durante el tratamiento con pegvisomant. 5.- Valorar la influencia del genotipo UGT1A1*28 relacionado con la enfermedad de Gilbert en el desarrollo de hepatotoxicidad durante el tratamiento con pegvisomant.. Las principales conclusiones de éste estudio fueron 1. El pegvisomant es un fármaco eficaz normalizando el IGF-I en el 84% de los 2. pacientes acromegálicos resistentes a los análogos de la somatostatina de acción prolongada. El sexo masculino, el antecedente de radioterapia hipofisaria y la presencia de la delección del exón 3 del receptor de la GH, se asocian a una mejor respuesta al tratamiento, ya sea en términos de menor requerimiento de dosis y/o más rápida normalización bioquímica. El 19% de los pacientes presentan, en los primeros dos años de tratamiento, una pérdida del control de IGF-I que obliga a un ajuste adicional de la dosis de pegvisomant 3. El tratamiento con pegvisomant se asocia en pacientes acromegálicos diabéticos con un mejor control metabólico y una disminución de las necesidades de tratamiento farmacológico de su diabetes. 4. El 25% de los pacientes tratados con pegvisomant desarrolla algún efecto adverso que obliga a la suspensión del tratamiento en el 9% de los casos. a. El 6,8% de nuestros pacientes presentaron progresión tumoral en los primeros dos años de tratamiento con pegvisomant. Esta progresión tumoral no se acompañó de ninguna manifestación clínica ni cambio en el control bioquímico en 2 de 3 pacientes, por lo que el control radiológico regular durante el tratamiento es imprescindible. La influencia del pegvisomant y si es así los mecanismos fisiopatológicos implicados en la progresión tumoral no son conocidos. b. El 25% de los pacientes tratados con pegvisomant desarrollan alteración de la función hepática. Este efecto adverso se desarrolla habitualmente en el primer año de tratamiento y suele afectar a una sola enzima hepática, ALT o GGT. El sexo masculino se asocia a mayor riesgo de alteración de la función hepática. El sistema de glucuroconjugación hepática mediante las proteínas UGTs parece intervenir en la metabolización del pegvisomant. Los portadores homo o heterocigotos de la mutación UGT1A1*28 relacionada con la enfermedad de Gilbert, presentan una mayor incidencia de alteraciones de la función hepática. No se puede excluir que otras variantes genéticas del sistema de las UGTs puedan influir en éste sentido.