Función del factor de transcripción Pit-1-POU1F1 en cáncer de mama

Abstract

El factor de transcripción Pit-1/POU1F1 es un activador transcripcional de la hormona de crecimiento (GH) y prolactina (PRL) en hipófisis. Estas hormonas al igual que Pit-1 se expresan también en tejidos no hipofisarios, entre los que se encuentra la glándula mamaria. En este tejido, varios estudios relacionan la expresión autocrina/paracrina de GH y PRL con cáncer de mama. Además, se ha demostrado que la expresión de Pit-1 es significativamente mayor en carcinomas de mama con respecto a tejido normal. Los objetivos de esta tesis son: 1) evaluar si en la glándula mamaria Pit-1 regula, al igual que en hipófisis, a PRL y 2) si el factor de transcripción Pit-1 está relacionado con tumorogénesis mamaria. Para el primer objetivo, hemos utilizado varias líneas celulares mamarias humanas y en ellas valoramos el efecto de la sobreexpresión o bloqueo de Pit-1 sobre la expresión de PRL. Nuestros datos indican que Pit-1 en células de mama regula a nivel transcripcional la expresión de PRL. Además, la sobreexpresión de Pit-1 incrementa la proliferación celular e inhibe apoptosis (induciendo la expresión de ciclina D1 y Bcl-2), ocurriendo lo contrario cuando se bloquea la expresión de Pit-1. Nuestros datos sugieren que estos efectos son mediados directamente por Pit-1. Ha sido demostrado que la transición epitelial-mesenquimal (EMT) es un proceso morfogenético en el cual las células pierden sus características epiteliales y adquieren propiedades mesenquimales durante la embriogénesis. Sin embargo, se ha relacionado un proceso similar en invasión tumoral y metástasis. Dado que Pit-1 juega un papel importante en la diferenciación celular durante la organogénesis de la hipófisis anterior y como activador transcripcional génico, y como se ha comentado previamente incrementa proliferación celular e inhibe apoptosis, como segundo objetivo hemos estudiado su posible papel en cáncer de mama. Utilizamos las líneas celulares de adenocarcinoma de mama humano MCF-7 (tumoral y no metastásica) y MDA-MB-231 (tumoral y altamente metastásica), y evaluamos el efecto de la sobreexpresión (pRSVPit- 1) o bloqueo de Pit-1 (Pit-1 siRNA). Nuestros datos demuestran que Pit-1 incrementa significativamente la formación de colonias en soft agar (índice de malignidad), así como la migración y la capacidad invasiva de las células tumorales mamarias originariamente no metastásicas. Estos efectos parecen estar mediados por el incremento de metaloproteasas (MMP-1), y Snail (inductor de EMT), y por la disminución de la molécula de adhesión E-cadherina. En ratones inmunodeficientes (SCID), la inyección de células MCF-7 que sobreexpresan Pit-1 incrementa significativamente el tamaño tumoral, en relación a los animales controles, e induce cambios bioquímicos en el patrón de expresión celular (epitelial) hacia características mesenquimales. Además, la sobreexpresión de Pit-1 en células MCF-7 inyectadas en glándula mamaria de ratones SCID induce la aparición de micrometástasis en pulmón. Nuestros datos sugieren que Pit-1 podría ser un factor clave para la inducción del proceso de EMT en glándula mamaria y por tanto en el desarrollo de tumores mamarios e inducción de metástasis a pulmón.