Control supramolecular para la formación de sistemas homo y heterodiméricos de α,γ-ciclopéptidos

Resumo

El grupo de investigación del Prof. Juan Granja ha sintetizado y caracterizado una nueva clase de ciclopéptidos constituidos por ¿-aminoácidos y derivados de los ácidos cis-3-aminocicloalcanocarboxílicos (¿-Acas). Dicha familia de ¿-aminoácidos cíclicos restringe la flexibilidad del anillo ciclopeptídico, facilitando que éstos adopten la conformación plana necesaria para la formación de los correspondientes nanotubos y dímeros peptídicos. Estos ¿,¿-ciclopéptidos precursores de nanotubos peptídicos poseen algunas ventajas respecto a otros modelos de nanoestructuras huecas. La primera de ellas es que podemos controlar el diámetro interno del agregado supramolecular (nanotubos o dímeros) utilizando ciclopéptidos con diferente número de aminoácidos. La segunda ventaja es que podemos controlar las propiedades externas del anillo modificando exclusivamente las cadenas laterales de los aminoácidos que los forman. Finalmente, podemos modular las propiedades internas de los nanotubos a través del carbono C2 de los ¿-aminoácidos, ya que éste queda proyectado hacia el interior de la cavidad permitiendo su modificación. Los ciclopéptidos precursores de nanotubos presentan múltiples aplicaciones, tales como la preparación de cables conductores o de semiconductores de dimensiones nanométricas, biosensores, cápsulas moleculares o sistemas de transporte molecular. También son especialmente atractivos en aplicaciones biomédicas, como la potente actividad antimicrobiana exhibida por algunos ciclopéptidos catiónicos y anfipáticos. El objetivo de esta tesis de doctorado es desarrollar métodos eficientes para controlar la formación de dímeros ciclopeptídicos en los que se pueda seleccionar una única especie. Los ciclohexapéptidos que carecen de simetría C3, cuando dimerizan pueden dar lugar a tres dímeros no equivalentes, que se diferencian en las distintas orientaciones de las cadenas laterales de los ¿-aminoácidos. Esta información supramolecular, en la que a partir de un número reducido de especies es posible generar una gran variedad de formas y estructuras, puede ser relevante en el desarrollo de sistemas químicos. De entre todas esas mezclas se desea obtener una única especie ante un estímulo externo. Lo que pretendemos es decorar los ciclopéptidos con grupos capaces de establecer interacciones supramoleculares con otras especies (estímulo), de tal forma que una de las especies, aquella que proyecte los grupos responsables del reconocimiento molecular, quede hacia la misma posición espacial. Una de las estrategias propuestas pretende utilizar las interacciones entre los ciclopéptidos funcionalizados con bases nucleotídicas y las bases presentes en una hebra de ADN ó PNA complementaria. Este tipo de interacción adicional a la ya presente entre los esqueletos peptídicos que forman los dímeros, pretende lograr el control estructural deseado (estructura terciaria tanto de los ciclopéptidos como del ADN ó PNA). Una segunda posibilidad que se desarrolla en esta tesis es la síntesis de ¿,¿-ciclopéptidos modificados en sus cadenas laterales con grupos como fosfinas, alquinos, piridinas, etc., capaces de coordinar selectivamente metales de transición como el paladio, el oro u otros. Esta coordinación restringe el equilibrio dimérico a una única especie. De esta forma, la coordinación simultánea de dos grupos (de ciclopéptidos diferentes) por parte del metal desplaza el equilibrio hacia la especie capaz de ofrecer ambos ligandos al metal. Gracias a estos estudios, hemos demostrado el control del equilibrio mediante la utilización de ligandos presentes en las cadenas laterales de los ciclopéptidos para conseguir posibles modelos de control, que pueden tener aplicaciones en procesos de transferencia de energía o en MRI (utilización de Gd como metal). Entre otras potenciales aplicaciones que pretendemos estudiar figura la actividad catalítica de los complejos metálicos generados. También se desarrollarán las aplicaciones estructurales de estos nuevos sistemas en sus procesos de auto-organización. Por último, todos estos dímeros peptídicos parecen ideales para el diseño de sistemas que se auto-ensamblan y se reorganizan en respuesta a la presencia de determinadas especies (ligandos) en disolución, por lo que podrían funcionar como excelentes sensores de dichos ligandos. El elemento clave en el diseño de estos sensores es la formación mayoritaria de uno de los dímeros, el cual debe presentar los grupos adecuados para el reconocimiento químico específico del sustrato, siendo necesario que a su vez induzca un cambio en sus propiedades ópticas o espectroscópicas.