Regulación de las metaloproteasas MMP-1 y MMP-13 por el factor de transcripción PIT-1
- Sendón Lago, Juan José
- Román Pérez Fernández Director
- Samuel Seoane Ruzo Co-director
Universidade de defensa: Universidade de Santiago de Compostela
Fecha de defensa: 20 de xuño de 2014
- José Schneider Fontán Presidente/a
- Tomás García-Caballero Parada Secretario
- Azucena Esparís Ogando Vogal
- Manuela Gago Dominguez Vogal
- Francisco Vizoso Piñeiro Vogal
Tipo: Tese
Resumo
El factor de transcripción Pit-1 se expresa en la glándula mamaria y en líneas celulares de cáncer de mama. Su sobreexpresión induce cambios fenotípicos en proteínas implicadas en proliferación celular, apoptosis, e invasión. Además, pacientes con cáncer de mama y elevada expresión de Pit-1 muestran una asociación significativa con metástasis a distancia. Este proceso implica la actividad de enzimas proteolíticas tales como las metaloproteasas de la matriz (MMPs), que tienen la capacidad de degradar las proteínas de la matriz extracelular y la membrana basal. En este estudio se evalúa la relación entre Pit-1 y MMP-1/MMP-13, colagenasas que han sido relacionadas con metástasis en cáncer de mama. Las líneas celulares de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-231 y MCF-7 se transfectaron con el vector de sobreexpresión de Pit-1 (pRSV-hPit-1) y se valoró expresión de ARNm, proteína, actividad enzimática y la regulación transcripcional de MMP-1 y MMP-13. También se estudió el papel de la sobreexpresión de Pit-1 y bloqueo de la expresión de MMP-1 o MMP-13 sobre inducción de metástasis en un modelo de xenotrasplante de tumores en ratones SCID. Finalmente por inmunohistoquímica se estudió la relación entre la expresión de Pit-1 y MMP-1 o MMP-13 en 110 muestras de tumores de mama humanos. Pit-1 aumenta la expresión de ARNm, proteína, y la actividad de MMP-1 y MMP-13 a través de una regulación transcripcional directa. El bloqueo de MMP-13, pero no de MMP-1 en células MCF-7 con sobreexpresión estable de Pit-1 inyectadas en mama de ratones SCID, anula la presencia de metástasis en pulmón. En pacientes con cáncer de mama, la expresión de Pit-1 se relacionó significativamente la positividad de MMP-1 y MMP-13. Nuestros resultados indican que Pit-1 regula la expresión de MMP-1 y MMP-13 a nivel transcripcional. Estos datos sugieren que dicha regulación podría estar relacionada con el desarrollo de tumores mamarios e inducción de metástasis a pulmón.