Rational design of nanocarriers for oral peptide administration

Abstract

A variety of nanocarriers have been explored for enhancing the intestinal absorption of orally administered peptides. Among them, our group pioneered the development of nanocapsules (NCs) made of positively charged polymers, i.e. chitosan, which were shown to enhance the intestinal absorption of peptides. On the other hand, our group was the first reporting the critical role of a polyethylene glycol (PEG) corona around polylactic (PLA) nanoparticles for enhancing their stability following either, oral or nasal administration. Polyarginine (PARG) is a polycationic polymer, which has been described for its capacity to open the intercellular tight junction (TJ), thereby facilitating the transmucosal delivery of macromolecules across the nasal, ocular and pulmonary epithelium in animals. Proteins like exendin-4 and rhG-CSF were delivered nasally with success. In addition, nanoparticles containing PARG were reported to enhance pulmonary drug absorption. Our group, reported for the first time the potential of PARG nanocapsules for the intracellular delivery of pharmaceuticals. Therefore, it would be possible to further promote the known penetration enhancement capacity of PARG by combining it with other enhancers of lipidic character, i.e. oils and bile salts. Moreover, if adequately engineered, PARG NCs will have a good stability in the intestinal fluids and an ability to interact with the intestinal epithelium. Once there, the penetration enhancers may help the internalization of the nanocarrier and/or that of the associated peptide, i.e. insulin. Bearing in mind the background information and hypothesis described above, the objective of this thesis has been to rationally design and develop two different nanocarriers for the oral administration of peptides. These two different nanocarriers have, as a common ingredient, an arginine rich polymer, however the rest of the components and their structural organization is drastically different. The systematic characterization of these two different nanocarriers and the evaluation of their mechanistic behavior both, in vitro and in vivo, has been expected to contribute to the understanding of the interaction of nanocarriers with the biological barriers associated to the oral modality of administration. Castellano: Diferentes nanovehículos han sido investigado para mejorar la absorción intestinal de péptidos administrados por vía oral. Entre ellos, nuestro grupo fue pionero en el desarrollo de nanocápsulas (NCs) formuladas con polímeros cargados positivamente, tales como el quitosano, el cual ha mejorado la absorción intestinal de péptidos. Por otro lado, nuestro grupo fue el primero en dar a conocer el papel crítico que jugó el recubrimiento con polietilenglicol (PEG) alrededor de nanopartículas de ácido poliláctico (PLA) para mejorar su estabilidad tras una administración oral o nasal. La poliarginina (PARG) es un polímero catiónico que posee la capacidad de abrir las uniones íntimas (TJ) intercelulares, facilitando la administración transmucosa de macromoléculas hidrófilas a través del epitelio nasal, ocular y pulmonar en animales. Proteínas como exendin-4 y rhG-CSF han sido administradas por vía nasal con éxito. Además, nanopartículas que contenían PARG han conseguido mejorar la absorción pulmonar de fármacos. Nuestro grupo demostró por la primera vez la potencia de las nanocápsulas de PARG para la liberación intracelular de moléculas bioactivas. Por lo tanto, sería posible incrementar en mayor medida la ya conocida capacidad de promoción de absorción de la PARG al combinarla con otros promotores de carácter lipídico, como aceites y sales biliares. Además, un adecuado diseño de las nanocápsulas de PARG resultará en un sistema con una buena estabilidad en fluidos intestinales y será capaz de interaccionar con el epitelio intestinal. Una vez allí, los promotores de la absorción deben ayudar a la absorción del sistema o del péptido encapsulado, es decir, insulina. Teniendo en cuenta los antecedentes y la hipótesis descrita anteriormente, el objetivo de esta tesis es diseñar y desarrollar racionalmente dos nanotransportadores para la administración oral de péptidos. Estos dos nanotransportadores presentan, como excipiente común, un polímero enriquecido en argininas; no obstante, el resto de componentes así como su estructuración serán drásticamente diferentes. Por otro lado, se espera que tanto la caracterización de estos dos nanotransportadores, así como los estudios de mecanismos in vitro e in vivo contribuyan a comprender mejor los fenómenos de interacción de nanotransportadores con las barreras biológicas presentes en la vía oral.