El estómago como un órgano endocrinomecanismos implicados en la regulación de la ingesta y el balance energético

Abstract

La obesidad es una enfermedad multifactorial cuya prevalencia ha aumentado exponencialmente en los últimos años hasta alcanzar proporciones pandémicas. La cirugía bariátrica constituye actualmente el único tratamiento efectivo contra la obesidad, sugiriendo que las señales derivadas del tracto gastrointestinal son cruciales en la regulación del balance energético. El presente proyecto se basa en la hipótesis de que el estómago coordina y procesa factores externos, sensoriales y nutricionales. Como consecuencia de esto, el propio estómago responde a estos estímulos liberando sustancias, algunas de ellas posiblemente desconocidas, que actuarían modulando los distintos sistemas reguladores del apetito y peso corporal. Hasta el momento, las señales hormonales y neurales conocidas como la ghrelina no explican el complejo mecanismo de regulación del balance energético por parte del estómago. Por este motivo, es necesario clarificar la implicación del sistema digestivo en la regulación de la homeostasis energética. Para ello, en esta tesis doctoral se utilizaron distintos modelos animales de ratas Sprague Dawley y se siguieron tres estrategias experimentales. En primer lugar, se estudió a nivel molecular los mecanismos gástricos clásicos implicados en la regulación de la ingesta y del peso corporal (ghrelina y sistema endocannabinoide). Se demostró que los receptores endocannabinoides CB1 periféricos modulan la ingesta a través de un mecanismo que implica la regulación gástrica de ghrelina y que requiere la comunicación vagal estómago-cerebro intacta. Además se localizaron los receptores CB1 gástricos en las células neuroendocrinas del estómago donde modulan la secreción de ghrelina gástrica a nivel intracelular a través de la ruta de señalización de mTOR. En segundo lugar, se investigó el papel del estómago en la regulación de los niveles de la una nueva gastroquina descubierta recientemente, la nesfatina-1. Este péptido anorexigénico identificado en el hipotálamo deriva de la proteína NUCB2 y está implicado en la regulación de la ingesta y del peso corporal. Se observó que la producción de NUCB2/nesfatina-1se encuentra regulada en las distintas etapas del desarrollo presentando un claro dimorfismo sexual. Los cambios hormonales como las variaciones de los niveles de estrógenos y testosterona asociados con la pubertad regulan la secreción de NUCB2/nesfatina-1 por el estómago y el tejido adiposo subcutáneo (TAS). Además las modificaciones de la dieta asociadas con el destete ejercen un fuerte efecto sobre la producción de NUCB2/nesfatina-1 y desencadenan una interacción entre el estómago y el tejido adiposo subcutáneo para modular los niveles circulantes de NUCB2/nesfatina-1. Por último, se utilizaron técnicas proteómicas (electroforesis bidimensional y espectrometría de masas) para identificar nuevas señales secretadas por el estómago implicadas en la regulación del apetito y el balance energético. La optimización de un modelo de explantes gástricos permitió identificar 35 proteínas diferencialmente secretadas al comparar alimentación ad líbitum con ayuno y realimentación. Entre las proteínas identificadas en el estudio proteómico del secretoma de estómago se encontró la proteína GAPDH, más abundante en situación de realimentación, y cuya secreción disminuye en obesidad inducida por la dieta. También se identificaron distintas isoformas de la proteína calponina-1 aumentadas en situación de ayuno y realimentación, pero disminuida en situación de obesidad, viéndose reflejada la secreción de calponina-1 en sus niveles plasmáticos con las variaciones nutricionales, pero no en situación de obesidad. Esta y otras proteínas identificadas podrían considerarse potenciales señales reguladoras de la ingesta.