Desarrollo y caracterización de nuevos derivados de cannabinoides no psicotrópicos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias

Abstract

1. introducción o motivación de la tesis Las enfermedades raras afectan al 6-8% de la población mundial y se caracterizan conjuntamente una falta de conciencia generalizada, dificultad para el diagnóstico y, para la mayoría de ellas, falta de terapias efectivas. De hecho, alrededor del 95 % de las enfermedades raras no tienen ningún tratamiento aprobado por la FDA. Los fitocannabinoides son sustancias liposolubles presentes en la planta Cannabis sativa y entre sus dianas se encuentran los receptores cannabinoides y el receptor nuclear PPARγ. Los cannabinoides han mostrado ejercer potentes efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores in vivo e in vitro a través de estos mecanismos, por lo que se consideran de especial interés para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la esclerosis sistémica (SSc) o la enfermedad de Huntington (EH). Entre los fitocannabinoides destacan el cannabidiol y el cannabigerol debido a la falta de psicoactividad, las numerosas propiedades terapéuticas y su baja toxicidad. Con el fin de desarrollar nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, se han introducido modificaciones químicas para generar derivados cannabinoides más potentes y con un perfil farmacológico seguro. 2.contenido de la investigación Nuestros resultados muestran que VCE-004.3 es un agonista dual PPARγ/CB2 y antagonista de CB1 y VCE-004.8 es un agonista dual PPARγ/CB2 . Ambos han mostrado inhibir los mecanismos fibróticos inducidos por TGFβ in vitro. Además, VCE-004.3 y VCE-004.8 han resultado efectivos como tratamientos sistémicos y también tópicos en modelos animales de SSc. La combinación de estas actividades (PPARγ/CB1/CB2) representa un avance importante en el desarrollo de nuevas terapias en enfermedades inflamatorias y fibróticas ya que todas estas dianas son críticas y complementarias. Por su parte, VCE-003.2 es un agonista de PPARγ con actividad neuroprotectora in vitro. Además hemos demostrado que los fitocannabinoides ácidos Δ9-THCA, CBDA y CBGA, presentan una mayor afinidad a PPARγ que sus correspondientes formas neutras. Entre ellos, Δ9-THCA es un agonista potente de PPARγ con actividad neuroprotectora in vitro. Es más, VCE-003.2 y Δ9-THCA previenen la neurodegeneración y la activación de las células de la glía en el modelo animal de EH. Estos datos nos llevan a considerar que VCE-003.2 y Δ9-THCA tienen un alto potencial para el tratamiento de la EH y otras enfermedades neurodegenerativas con rasgos neuroinflamatorios. 3.conclusión El derivado de cannabidiol VCE-004.3 es un agonista dual PPAR/CB2 con actividad antagonista de CB1 mientras que el derivado VCE-004.8 es un agonista dual PPAR/CB2. Ambos derivados inhiben la activación de mecanismos profibróticos in vitro y muestran un excelente perfil de eficacia por vía intraperitoneal y tópica en el modelo murino de Esclerodermia inducida por bleomicina. Por otro lado, el derivado de cannabigerol VCE-003.2 es un agonista de PPAR con actividad neuroprotectora in vitro e in vivo. Los fitocannabinoides ácidos 9-THCA, CBDA y CBGA presentan una mayor afinidad por PPAR que los fitocannabinoides neutros 9-THC, CBD y CBG. Es más, el 9-THCA es un agonista de PPAR con actividad neuroprotectora in vitro e in vivo.