Síntesis estereoselectiva de oxaciclos y polioxaciclos

Resumo

1.-La monoprotección de los dioles comerciales 95a-c y 95e-f en forma de éteres sililados proporcionó los alcoholes 96a-c y 96e-f que por reacción con I2 y PPh3 en el seno de THF condujo a los yoduros 97a-c y 97e-f con muy buenos rendimientos. La litiación del furano y posterior reacción con los yoduros 97 permitió obtener los alquilfuranos 98 que por oxidación con oxígeno singlete y posterior tratamiento con Ac2O en piridina generó los butenólidos deseados tipo 99 con rendimientos excelentes. 2.-La reacción de los butenólidos 99 con TBAF proporcionó los oxoaniones correspondientes, susceptibles de experimentar una adición de Michael intramolecular que proporcionará las lactonas bicíclicas tipo 100. En esta reacción se ha observado una clara limitación del proceso en función del tamaño del anillo, pudiendo comprobarse el éxito del método para oxaciclos de 5, 6 y 7 eslabones, mientras que no se observó formación alguna de oxaciclos de 8 y 9 eslabones, obteniéndose en estos como único producto de la reacción el butenólido desprotegido tipo 101. 3.-La apertura reductora de 100a con LiAIH4 en presencia de BF3.OEt2 proporcionó el diol 102a como una mezcla de diastereoisómeros. La protección del alcohol primario de 102a en forma de éter de silicio seguida de oxidación del alcohol secundario a la cetona 103 y posteriores reacciones de reducción con L-Selectride y desprotección del alcohol primario permitió obtener el diol 87 de configuración trans. Paralelamente se obtuvo el alcohol 107 de configuración cis mediante dos rutas alternativas. La primera de ellas transcurre a través de la lactona intermedia obtenida a partir de la cetona 103, que por tratamiento con Me4NHB(OAc)3 proporciona el diol deseado 107. A este diol también se accede a partir del alcohol 104 de configuración trans a través de una reacción de Mitsunobu. 4.-Para la obtención de los isonucleósidos se empleó una estrategia sintética tipo con convergente. Así la reacción de Mitsunobu entre el alcohol 104 y 6-cloropurina con DEAD y PPh3 proporcionó tras 24 horas de reacción el análogo 125 con un 66% de rendimiento que por tratamiento con TBAF se transformó en el isonucleósido 90 con un 71% de rendimiento. A partir de 90 por tratamiento con NH3 acuoso a reflujo se obtuvo el derivado de adenina 91 con un 53% de rendimiento. Análogamente la calefacción de 90 con una disolución acuosa de NaOH 0,5M condujo al análogo de purina 91 con una rendimiento del 77%. 5.-La apertura reductora de la lactona 100b en las condiciones ya mencionadas proporcionó una mezcla de los dioles diastereoisómeros 88 (58%) y 127(31%) que fueron separados por cromatografía en columna. La estereoquímica de 88 y 127 se determinó por sus datos espectroscópicos y por correlación química. Además se logró un monocristal del diol 88 que fue analizado por difracción de Rayos X, lo que nos permitió corroborar de manera inequívoca su estructura. La protección del hidroxilo primario de 88 con TBSCI condujo al ciclohexanol 128 que tras reacción con TBDPSCI en condiciones clásicas se transformó en 129 con un rendimiento del 96% que tras sucesivas reacciones de desprotección selectiva del hidroxilo primario y oxidación del alcohol resultante proporcionó el aldehído 108 con una 61% de rendimiento. La reacción de acoplamiento de 108 con la sal de litio del 3,3-dietoxipropino permitió aislar el alcohol propargílico 126 con un 85% de rendimiento. La hidrogenación catalítica de 126 utilizando el catalizador de Lindlar condujo, tras la elaboración de la reacción en medio ácido, al alquilfurano 109, como único producto de la reacción con un 78% de rendimiento. 6.-A partir del alquilfurano 109 siguiendo la metodología sintética ya mencionada se obtuvieron las lactonas 110 (60%) y 111 (38%), que fueron separadas por cromatografía en columna y caracterizadas en base a sus datos espectroscópicos de NOE y RMN bidimensional. 7.-La apertura reductora de la lactona 110 en las condiciones habituales proporcionó una mezcla de los alcoholes diastereoisómeros 132 (55%) y 133 (38%) que fueron separados por cromatografía en columna. A partir de 132 se preparó el acetato 134, en el que se pudo comprobar la fusión de los anillos trans-sin-trans utilizando experimentos de NOE y espectroscopia RMN bidimensional. Una vez comprobada que la estereoquímica del diol 132, se obtuvo su derivado monoprotegido 93 a partir del diol 133 de configuración trans-sin-cis. Así la protección del alcohol primario de 133 seguida de oxidación con TPAP proporcionó la cetona 138 que tras reacción con NaBH4 rindió el diol monoprotegido 93 con la configuración trans-sin-trans, como ñunico producto de la reacción con un rendimiento del 85%. 8.-Alternativamente la cetona 138 se obtuvo a partir de la lactona 111, que por apertura reductora en las condiciones habituales condujo al diol 135 que tras protección selectiva del hidroxilo primario y posterior oxidación con TPAP se transformó en la cetona 136 que se epimerizó a 138 por tratamiento con DBU en tolueno a 80ºC. 9.-La reducción de la lactona 100c con Et3SiH en CH2CL2 en presencia de TMSOTf proporcionó de manera estereoselectiva la lactona 123 cuya configuración trans se confirmó mediante experimentos de NOE y espectroscopia RMN bidimensional. La reacción de apertura reductora de 123 con LiAIH4 proporcionó el diol 89 de configuración trans con un rendimiento del 81%. 10.-La síntesis enantioselectiva del diol 141 de configuración cis, se abordó a partir de la lactona 100c que por tratamiento con LiAIH4 proporcionó el diol 102c como una mezcla de diastereoisómeros con un rendimiento del 91% que tras sucesivas reacciones de protección del alcohol primario en forma de éter de silicio y oxidación del alcohol secundario proporcionó la cetona 121 con muy bueno rendimiento. La posterior reducción selectiva de 121 con L-Selectride y desprotección final del hidroxilo primario rindió el diol 141 deseado de configuración cis. 11.-A partir del alcohol 114 utilizando la metodología habitual se sintetizan los butenólidos 146 y 148 de cfonfiguración cis. Utilizando igualmente el alcohol 114 como substrato de partida y tras una reacción de Mitsunobu para acceder al alcohol 118 de configuración trans, mediante una ruta sintética análoga se preparó el butenólido 152 de configuración trans, con muy buenos rendimientos. 12.-Mediante una reacción de Michael intramolecular aplicando el método ya mencionado, a partir del butenólido 146 se obtuvo la lactona 116 de configuración cis-sin-cis (15%) aislándose además el butenólido inicial desprotegido 153 (19%) como producto de la reacción. Análogamente a partir del butenólido 148 tras 24 horas de reacción se aislaron las lactonas 111 (19%) de configuración cis-sin-cis y 154 (7%) de configuración cis-anti-cis así como el butenólido inicial desprotegido 153 (21%). Finalmente a partir de 152 se separaron como productos de la reacción las lactonas 120 (25%) de configuración trans-sin-cis y el correspondiente butenólido inicial desprotegido 155 (31%). La esteroquímica de 116 y 120 se determinó de manera inequívoca por difracción de rayos X del monocristal correspondiente, confirmándose así la asignación por correlaciones químicas. 13.-La síntesis estereoselectiva del alcohol 117 de configuración cis-sin-cis, se llevó a cabo a partir de la lactona 116 siguiendo la ruta sintética usada en casos similares. Análogamente a partir de la lactona 120 se obtuvo de manera estereoselectiva el alcohol 162 que tras una reacción de Mitsunobu y posterior hidrólisis rindió el alcohol 94 con la configuración trans-cis-trans deseada. Para confirmar la estereoquímica de los alcoholes 117, 162 y 94 se obtuvieron los acetatos correspondientes 164, 165 y 166. Comprobándose la configuración trans-sin-cis de 165 mediante estudios de NOE y espectroscopia RMN bidimensional. 14.-Se ha puesto a punto una metodología sintética basada en la oxidación del furano con el oxígeno singlete que permite obtener polioxaciclos, con la estereoquímica trans-cis-trans presente en productos naturales con buenos rendimientos.