Papel de Hakai durante la progresión tumoralimplicaciones sobre la plasticidad epitelial

Resumen

El cáncer es una enfermedad que presenta una elevada tasa de mortalidad a nivel mundial, y su incidencia se está incrementando progresivamente año tras año. El carcinoma, el más común de todos los cánceres, es el resultado de una serie de transformaciones en células epiteliales. Durante esta transformación, las células alteran varias características fenotípicas incluyendo un aumento de la proliferación, y una disminución de las adhesiones célula-célula y célula-sustrato adquiriendo capacidad motil e invasiva. La E-cadherina es el miembro prototipo mejor caracterizado de las uniones adherentes y con mayor expresión en células epiteliales. La pérdida de función o expresión de E-cadherina es un marcador de un proceso denominado transición epitelio-mesénquima lo que favorece la motilidad y la capacidad invasiva y es indicador de pronóstico malo. En 2002, se identificó la proteína Hakai como una E3 ubiquitina-ligasa, cuyo sustrato específico es Ecadherina, y actúa mediando su ubiquitinización y posterior degradación, debilitando así las uniones célula-célula y favoreciendo la motilidad celular. En este contexto, por un lado, se estudió el efecto de un alcaloide la vinca, la vinflunina, fármaco comúnmente utilizado en pacientes que padecen un carcinoma de vejiga metastásico en estadio avanzado, y que no responden al tratamiento con cisplatino. La vinflunina actúa inhibiendo la dinámica de microtúbulos, y dado que recientes publicaciones ponen de manifiesto la relación entre la dinámica de microtúbulos y las uniones adherentes se analizó mediante experimentos in vitro su efecto sobre las uniones adherentes dependientes de E-cadherina, y sobre Hakai. Se observó que la vinflunina es capaz de inducir diferenciación epitelial, y fortalecer las uniones célulacélula mediadas por E-cadherina, regulando a su vez la expresión de Hakai. Por otro lado, se analizó el papel de la proteína Hakai in vitro e in vivo. Para ello, se empleó en una línea celular epitelial no transformada (MDCK) a la que se le sobreexpresó de forma estable la proteína Hakai (Hakai-MDCK), y se corroboró que Hakai induce la transición epitelio-mesénquima, incrementa la proliferación y la invasividad celular, lo que se acompaña de una disminución de los sustratos específicos de dicha proteína, E-cadherina y Cortactina. Para el estudio in vivo, se utilizaron ratones atímicos desnudos a los que se inyectaron dichas células MDCK y Hakai-MDCK, y se confirmó que Hakai induce la formación de tumores, incrementa su tasa de proliferación, y regula los marcadores de transición epitelio-mesénquima in vivo, observándose tumores muy desdiferenciados, altamente agresivos, y con micrometástasis en pulmón.