Síntesis y evaluación de nuevos análogos macrocíclicos de sombretastatinas

Resumen

La búsqueda de nuevos agentes que alteren la estructura microtubular es de gran interés para el tratamiento del cáncer ya que estas alteraciones afectan los procesos de mitosis causando la muerte celular. Muchos de los agentes quimioterapéuticos utilizados hoy día están limitados debido a su elevada toxicidad, baja solubilidad y la resistencia de células tumorales. Dentro de la línea de investigación que desarrolla nuestro grupo de trabajo en la búsqueda de nuevos agentes antimicóticos, hemos utilizado la combretastatina A-4 como compuesto modelo ya que su elevada potencia como agente antimitótico y pequeño tamaño hacen que sean un buen punto de partida para el diseño de nuevos compuestos. La relación estructura actividad de la CA-4 ha sido ampliamente estudiada, pero es poco conocido el efecto debido a la libre rotación de sus anillos aromáticos. Con el fin de restringir esta conformación para analizar como influye sobre la actividad antimitótica, hemos introducido una unión adicional entre los anillos aromáticos de tal forma que resultan menos flexibles conformacionalmente. Los compuestos así diseñados tienen estructura macrocíclica sobre la que se han introducido diversas modificaciones, como son: la supresión de algunos de los metoxilos del anillo de trimetoxifenilo, los tipos de uniones del puente con los anillos aromáticos (para-para y meta-para) y la naturaleza de los puentes entre anillos. Mediante el estudio de los espectros de RMN y con la ayuda de cálculos de modelización se realizó un detallado análisis conformacional para estos compuestos macrocíclicos. Se observa que existen diversos equilibrios conformacionales dependiendo de la naturaleza de las uniones y los sustituyentes de los anillos. Según los valores obtenidos de los ensayos de inhibición de polimerización de tubulina los compuestos sintetizados presentaron una potencia de moderada a baja.