Interacción entre la proteína del gen del receptor de dependencia RET y la proteína del gen de AIP en células somatotropas

Resumo

Un 30% de los FIPA están causados por mutaciones en AIP, pero las funciones propuestas no explican el fenotipo exclusivamente somatotropo originado. El objetivo de esta tesis es evaluar el efecto de mutaciones de pacientes FIPA-AIP en las vías de RET (supervivencia/apoptosis) en somatotropas. AIP es esencial para la vía de RET/PIT1ARF/p53-Apoptosis, permitiendo la formación del complejo inicial entre la cola citoplasmática de RET, Caspasa 3 y PKCd que resulta en la activación de éstas para inducir PIT1. El mecanismo tumorogénico de AIP en somatotropas es mediado por el bloqueo de la vía apoptótica de RET, impidiendo la activación de Caspasa 3 y PKCd. En contra de lo descrito, cada mutación de AIP pierde la capacidad de interaccionar específicamente con alguna proteína del complejo. Desarrollamos un modelo in vivo postnatal para valorar los mutantes puntuales de AIP en la vía de RET, obteniendo un fenotipo de acro-gigantismo en ratas macho similar al exhibido por pacientes FIPA-AIP, originado por la activación del eje GH-IGF1. Además de confirmar los aspectos mecanísticos, este modelo podría servir de sistema de validación preclínica de fármacos para esta patología. 30% of FIPA is driven by mutations of AIP, but functions proposed does not explain the exclusively somatotroph fenotype originated. This thesis aims to study the effect of FIPA-AIP mutations in the pathways of RET (survival/apoptosis) in somatotroph cells. AIP is essential for the RET/PIT1/ARF/p53-Apoptosis pathway, allowing the establishment of the initial complex between the citoplasmatic tail of RET, Caspase 3 and PKCd which leads to its activation in order to induce PIT1. Tumorigenic mechanism of AIP in somatotrophs is mediated by the shutdown of the RET apoptotic pathway, preventing the activation of Caspase 3 and PKCd. Opposed to what is described, every punctual mutation of AIP misses the capacity to interact specifically with any protein of the complex. We develop an in vivo postnatal model to assess the punctual mutants of AIP about RET pathway, obtaining an acro-gigantism phenotype in male rats which reminds of the manifested by FIPA-AIP patients and is originated from the activation of GH-IGF1 axis. Aside from uphold the obtained mechanistic aspects, our in vivo model could serve as preclinical validation method for testing drugs in this pathology.