Regulación de la auto-renovación de las células madre neurales por moduladores de ciclo celular

Resumo

El objetivo general del presente trabajo de tesis doctoral es el estudio de los mecanismos moleculares por los que las proteína supresora de tumores p21 regula el proceso de auto-renovación de las células madre neurales adultas (NSCs) en la zona subependimaria (SEZ) de ratón. La molécula inhibidora de quinasas dependientes de ciclinas (CKI) p21 es un inhibidor de ciclo celular pero se le han atribuido, además, funciones de regulador de la transcripción por lo que sus acciones sobre NSCs pueden ser pleiotrópicas. La CKI p21 regula positivamente la auto-renovación y persistencia de las NSCs y sus acciones son dependientes del tipo de estimulación mitogénica. Además tiene funciones independientes de la regulación del ciclo celular en NSCs, como es la regulación negativa de la transcripción del gen Bmp2. En el presente trabajo, hemos observado que las BMPs regulan la auto-renovación de las NSCs dependiendo del mitógeno y favorecen su diferenciación astrocitaria terminal. Además, de forma novedosa, el supresor de tumores p53 regula la auto-renovación y multipotencia de las NSCs de forma diferente a su diana efectora p21. En adición, la regulación transcripcional del gen Cdkn1a en las NSCs está bajo el control de la vía de señalización de Notch. Finalmente, hemos observado que el balance entre la activación de Notch, el regulador intrínseco p21 y las señales paracrinas/autocrinas de los BMPs regula la auto-renovación de las NSCs de la SEZ a través de la modulación de la expresión del EGFR.