Mecanismos moleculares implicados en la homeostasis tisularrelevancia del eje e2f-p53

Resumo

La homeostasis tisular es un proceso fisiológico que exige una rigurosa coordinación entre la proliferación celular y la muerte celular programada. La proliferación celular por su parte, requiere de una estricta regulación transcripcional de un gran número de genes, de manera que la expresión aberrante de un único regulador transcripcional puede resultar en una proliferación celular defectuosa y alteraciones en la homeostasis tisular. Se ha descrito previamente que los factores de transcripción E2F1 y E2F2 comparten un papel fundamental en la homeostasis pancreática. Así, la inactivación simultánea de ambos resulta en la disfunción del páncreas exocrino, desarrollo de diabetes y atrofia de la glándula pancreática. El objetivo de este trabajo ha sido dilucidar el mecanismo por el que los factores de transcripción E2F1 y E2F2 regulan la homeostasis pancreática, y más concretamente, evaluar el papel de la vía de p53 en dicho proceso.Los resultados obtenidos han demostrado que la inactivación de E2F1 y E2F2 en el páncreas resulta en hiper-replicación del DNA, incremento de los niveles de expresión de p53 y acumulación de la histona H2AX fosforilada, característico de una inducción de la respuesta al daño al DNA (DDR). La activación de la vía de p53 en páncreas carente de E2F1 y E2F2 conlleva la sobreexpresión de dianas transcripcionales de p53 implicados en apoptosis (Bax, Puma) y en el bloqueo del ciclo celular (p21Cip1, Gadd45ß). En el presente trabajo se demuestra que p53 juega un papel fundamental en el desarrollo de la diabetes en ratones doblemente knockout para E2F1 y E2F2 (DKO). Así, la eliminación adicional de p53 en ratones previene la apoptosis mitocondrial, así como la atrofia de la glándula pancreática y de otras glándulas, y rescata la diabetes dependiente de insulina descrita previamente en los ratones DKO. En suma, los resultados obtenidos confirman el papel crucial de los factores de transcripción E2F1 y E2F2 en el control de la replicación del DNA, y demuestran la relevancia del eje E2F-p53 en el mantenimiento de la homeostasis tisular.