Toxicidad del irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal y variabilidad del gen UGT1A

Abstract

El cáncer colorrectal (CCR) ocupa el segundo lugar como causa de mortalidad por cáncer en la mayoría de los países desarrollados. El irinotecán es uno de los fármacos más empleados en la quimioterapia. Sin embargo, existe una variabilidad interindividual en la aparición de efectos adversos. Se han publicado diversos estudios que intentan correlacionar determinados polimorfismos genéticos con la toxicidad, mostrando discrepancias. Pocos de estos trabajos se han centrado en la población española. Los objetivos del trabajo han sido: definir las características clínicas de los pacientes seleccionados"; determinar (a partir de tejido embebido en parafina de resección de CCR) la presencia del polimorfismo de repetición (TA) 6>7 en la región promotora del gen UGT1A1 de los pacientes con cáncer colorrectal a tratamiento con irinotecán (CPT-11), y correlacionarlo con los datos obtenidos a partir de sangre; detectar la presencia del polimorfismo intrónico I399C>T en el gen UGT1A9 en las muestras de sangre; estudiar la toxicidad hematológica y no hematológica producida por el CPT-11 en pacientes con CCR, fundamentalmente diarrea y neutropenia grados 3-4, según los criterios de la CTCAE (Common Terminology Criteria of Adverse Events), que conllevan una suspensión del tratamiento;" y por último buscar la correlación de los hallazgos genéticos con los datos clínicos. Llevamos a cabo un estudio observacional retrospectivo. Se escogió un tamaño muestral de 102 pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal y que habían recibido quimioterapia con CPT-11, entre mayo de 2002 y el 1 de junio de 2010. Para seleccionar a los pacientes se utilizó una base de datos informática propia del Servicio de Farmacia del Complejo Hospitalario Universitario de Vigo-Xeral Cíes (aplicación Citos Xeral). Se han recogido dos tipos de muestras: tejido de resección de CCR embebido en parafina y sangre, cada una de ellas procesadas de manera diferente. Se ha llevado a cabo un seguimiento farmacoterapéutico, mediante la revisión de las historias clínicas de los pacientes, para estudiar la respuesta, la toxicidad a los regímenes de quimioterapia con CPT-11 y la supervivencia global y libre de enfermedad. Se ha caracterizado el genotipo del polimorfismo UGT1A1*28 tanto en las muestras de tejido como en las de sangre. Además se ha determinado el polimorfismo I399C>T del gen UGT1A9 en las muestras de sangre. La frecuencia del alelo UGT1A1*28 en las muestras de tejido analizado ha sido de 0,175, mientras que la frecuencia del alelo UGT1Al*1 ha sido de 0,825. Encontramos diferencias respecto a la frecuencia alélica de UGT1A1*28 en las muestras de sangre analizadas que ha sido de 0,27, mientras que la frecuencia de UGT1Al*1 ha sido de 0,73. Las frecuencias alélicas obtenidas en nuestra población se hallan dentro del rango observado para la población caucásica y son más similares a la población portuguesa. Se ha determinado una frecuencia del alelo T de 0,44 para el polimorfismo I399C>T del gen UGT1A9. Respecto a la correlación entre el genotipo y la toxicidad, existe una asociación estadísticamente significativa entre el genotipo del polimorfismo UGT1A1*28 y la presencia de la toxicidad agrupada diarrea-neutropenia grados 3-4 (p<0,05) en las muestras de tejido. No existe asociación entre la presencia del polimorfismo UGT1A1*28 y la variable toxicidad total (p>0,05) independientemente del tipo de muestra. Tampoco se ha encontrado asociación estadísticamente significativa entre el genotipo del polimorfismo de UGT1A9 I399C>T y las distintas toxicidades de manera individual. Sin embargo, en el análisis de asociación entre la variable diarrea-neutropenia y el polimorfismo UGT1A9 I399C>T, considerando las dos variables categóricas como binarias se observa que el genotipo C/C tiende a presentar una mayor toxicidad limitante grados 3 y 4 (p=0,091). No se alcanza significación estadística probablemente por la limitación del tamaño muestral (N=40). Respecto a la relación entre el genotipo y la respuesta a la quimioterapia con CPT-11, no se obtiene asociación estadísticamente significativa (p>0,05) con ninguno de los dos polimorfismos estudiados. La media de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) es de 17,6 meses (IC 95%: 12,9-22,3) y una mediana de 10,3 meses (IC 95%: 8,1-12,5). La media de la supervivencia global (SG) es de 24,7 meses (IC 95%: 19,7-29,3) y la mediana es de 17 meses (IC 95%: 13,7-20,3). En cuanto a la correlación entre el genotipo y la supervivencia no se evidencia una asociación estadísticamente significativa (p>0,05). Encontramos que la función hepática no es un marcador fiable para predecir la toxicidad causada por la administración de CPT-11. Existe asociación entre la presencia del alelo UGT1A1*28 y una función hepática normal. Sería necesario un mayor número de marcadores moleculares para poder optimizar la dosis de CPT-11 y de esta manera adaptar la dosis de forma individualizada para cada paciente.