Síntesis de productos naturales basada en la oxidación del furano por el oxígeno singlete

Resumo

1. A partir de (R)-3-hidroxibutanoato de etilo (150) y de (S)-3-hidroxibu-tanoato de etilo (156), ambos de disponibilidad comercial, mediante una ruta sintética sencilla se obtuvieron con muy buenos rendimientos los alquifuranos 151 y 157, intermedios clave en la síntesis del ácido 144 y de la (+)-decarestrictina L y sus diastereoisómeros. 2. La reacción de oxidación con oxígeno singlete de los alquilfuranos 151 y 157 proporcionó los butenólidos 152 y 158 con un rendimiento prácticamente cuantitativo en ambos casos. La posterior reacción de desililación de los butenólidos con TBAF condujo a las lactonas 153 y 159 con rendimientos del 72% y 92% respectivamente. 3. La apertura reductora de la lactona 153 con LiA1H4 en presencia de BF3, OEt2 condujo al diol 184 como una mezcla de diastereoisómeros, que tras sucesivas reacciones de protección del alcohol primario en forma de éter de silicio y oxidación del hidroxilo secundario proporcionó la cetona 183 con rendimientos superiores al 80% en todas las etapas. Análogamente, a partir de la lactona 159 mediante unasecuencia de reacciones similar se obtuvo la cetona 186 con rendmientos muy aceptables. 4. La reducción con HaBH4 de la cetona 183 proporcionó una mezcla de los alcoholes 154-a (55%) y 154-b (45%) que fueron separados por cromatografía en columna. Buscando una mayor selectividad en el proceso de reducción se ensayó el L-Selectride como agente reductor con las cetonas 183 y 186. Así la reducción de 183 proporcionó una mezcla de los alcoholes 154-b (70%) y 154-c (17%), mientras que la reacción de 186 con L-Selectride condujo tras 7 h. de reacción en las mismas condiciones, la mezcla de los alcoholes 160-a (47%) y 160-b (32%). 5. Utilizando el alcohol 154-a como material de partida se obtuvo la (+)-Decarestrictina L, mediante una estrategia sintética que se inició con la protección del hidroxilo seundario de 154-a y posterior desprotección selectiva del hidroxilo primario que rindió el alcohol 189. La oxidación con TPAP de 189 proporcionó el aldehido 190 con un rendimiento del 90%, que tras sucesivas reacciones de metilación y oxidación del alcohol secundario rindió la cetona 192. Finalmente, la desprotección del éter sililado de 192 proporcionó la (+)-Decarestrictina L con un rendimiento del 82%. Análogamente, a partir del alcohol 154-b mediante una secuencia de reacciones similar se obtuvo el diastereoisómero de la (+)-Decarestrictina L 198 con buenos rendimientos. 6. Mediante una ruta sintética alternativa se ha obtenido la (-)-Decarestrictina L 155 a partir del alcohol 160-b. La síntesis se inició con una reacción de Mitsunobu entre 160-b y el ácido p-nitrobenzoico en las condiciones de Dodge que tras 30 min. de agitación condujo al éster 201 con un 57% de rendimiento, que se transformó en 202, por reacción con ácido fluorhídrico. La oxidación de Swern de 202 permitió obtener el aldehido 203 con un 80% de rendimiento, que por sucesivas reacciones de Wittig y oxidación de Wacker proporcionaron la (-)-Decarestrictina L deseada con rendimiento aceptable. Cuando se ensayó la reacción de Mitsunobu en las mismas condiciones con el alcohol 154-c, y el ácido p-nitrobenzoico, en ningún caso se aisló el éster correspondiente como producto de la reacción, recuperándose el alcohol de partida como único producto, incluso tras 24 h. de sonicación a 50º C. A la vista de este resultado descartamos esta ruta para la obtención de la (+)-Decarestrictina L. 7. Utilizamos el alcohol 160-a como sustrato inicial, se han ensayado las rutas alternativas para la obtención del ácido 144. La primera de ellas se inició con la reacción de 160-a con Im2C=S que proporcionó 206 con un 81% de rendimiento. La reducción de 206 con (n-Bu)3SnH en presencia de AIBN rindió el alcohol primario protegido 207 que tras oxidación en las condiciones de Jones condujo al ácido deseado con un 78% de rendimiento. Mediante la segunda ruta la oxidación de 160-a proporcionó la cetona 208-a que por reacción con p-tosilhidrazina se transformó en la hidrazona 209. Todos los intentos de reducción de 209 al alcohol protegido 207, precursor del ácido 144, resultaron infructuosos, por lo que se abandonó esta ruta sintética para la obtención de 144. 8. Análogamente se han ensayado las dos rutas mencionadas para la obtención del ácido 149. En la primera de ellas la reacción del alcohol 154-b con Im2C=S proporcionó 210 con un rendimiento del 32%. Todos los ensayos realizados para la reducción de 210 al alcohol primario protegido 211 precursor del ácido deseado resultaron negativos. Por otra parte a partir del alcohol 154-b por sucesivas reacciones de oxidación y tratamiento con p-tosilhidrazina se obtuvo la hidrazona 209-b que tampoco se logró transformar en 211 precursor de 149. 9. Se ha obtenido alcohol 215 utilizando como material de partida el éster comercial 161, que mediante la secuencia de reacciones ya mencionada, se transformó en el butenólido 163. La cicloadición de 163 con diazometano seguida de pirólisis por reflujo en dioxano condujo al metilbutenólido 164, que tras desprotección del grupo sililado proporcionó la lectona 165 con un rendimiento del 62%. La apertura reductora de 165 condujo al diol 214 que se protegió de forma selectiva con TBDPSC1. El alcohol secundario resultante 215 se oxidó a la cetona 216 que por reducción con NaBH4 proporcionó el alcohol deseado 146-b. 10. A partir del triol comercial 166 se ha sintetizado la oxepanona 147 utilizando la metodología ya descrita. La ruta sintética se inició con la protección de 166 con ciclohexanona, y posterior transformación del alcohol 217 en el yoduro 218. La litiación del furano y posterior reacción con 218 proporcionó el alquilfurano 167 con un 91% de rendmiento. La desprotección del grupo ciclohexilideno y sucesivas reacciones de protección del diol resultante rindieron el alquilfurano 168. La oxidación con oxígeno singlete de 168 y posterior tratamiento con Ac2O en piridina proporcionó el butenólido 221 con un 96% de rendimiento que por tratamiento con TBAF rindió la lactona 169. Las sucesivas reacciones de apertura reductora y protección del alcohol primario del diol resultante proporcionaron al alcohol secundario 223, que tras oxidación con TPAP se transformó en la cetona 147 con un rendimiento del 91%. 11. La reducción del éster comercial 148 con LiA1H4 proporcionó el alcohol primario 213 con un rendimiento del 89%. A partir de 213, utilizando condiciones clásicas, se preparó el yoduro 225 (87%), el tosilato 226 (97%) y el mesilato 227 (94%). 12. A partir de los sustratos 225-227 se obtuvo el carbamato 172 mediante dos rutas alternativas. En la primera de ellas el yoduro 225, mediante sucesivas reacciones con NaN3 en DMF, PPh3 en THF y Boc2O en CH2CI2 proporcionó el carbamato deseado con un rendmiento del 52% considerando las tres etapas. Mediante la segunda estrategia sintética, el carbamato 172 se obtuvo vía la azida 170-p, preparada a partir del tosilato 226 (70%) o del mesilato 227 (57%). La reacción de 170-p con PPh3 y Boc2O en las condiciones ya mencionadas proporcionó igualmente el carbamato 172 con un 96% de rendimiento. 13. La oxidación de 172 en las condiciones habituales proporcionó el butenólido 224 de forma prácticamente cuantitativa. Para la transformación de 172 en la lactona 171, tras realizar diversos ensayos, los mejores resultados se obtuvieron utilizando NaH como base a una temperatura de 0º C en DMF, aislándose 171 con un 30% de rendimiento tras 5 h. de reacción. La apertura reductora de 171 proporcionó el diol 228 como una mezcla de diastereoisómeros con un 64% de rendimiento que por reacción con TBDPSCI en condiciones clásicas se transformó en el diol monoprotegido deseado. 14. La oxidación de la azida 170-p con oxígeno singlete seguida del tratamiento del hidroperóxido resultante con Ac2O condujó al butenólido intermedio 230 que evolucionó de manera espontánea al triciclo 173, que se obtuvo de esta manera con un rendimiento del 87%. Análogamente, a partir del alcohol secundario 231 por tratamiento con MsCI y posterior reacción del mesilato resultante con NaN3 se obtuvo la azida 170-s con un rendimiento del 74% considerando las dos etapas. La oxidación de 170-s con oxígeno singlete y posterior reacción con Ac2O proporcionó el butenólido 233 que evoluciona espontáneamente a 174. 15. Se ha realizado un estudio sobre la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa a partir de una base de datos recopilada de la bibliografía. Se obtuvo un modelo QSAR con un 82% de buena clasificación, que podría hacerse extensible a otras moléculas con potencial actividad como HMGRis.