Efecto de los agonistas del receptor GUCY2C sobre la esteatosis hepática en modelos in vitro e in vivo y mecanismos moleculares implicados

Abstract

En la presente tesis doctoral se lleva a cabo el estudio de la acción que ejercen los agonistas del receptor transmembrana GUCY2C en el metabolismo lipídico hepático y los mecanismos involucrados en este proceso. Concretamente, a nivel molecular, los tratamientos in vitro e in vivo con estos agonistas, uroguanilina y linaclotide respectivamente, permiten la activación del mecanismo de β-oxidación de ácidos grasos hepáticos mediado por el receptor activador de la proliferación de peroxisomas alfa (PPARα) gracias a la unión específica a su receptor. Las modificaciones sobre el receptor GUCY2C o sobre PPARα en presencia de los tratamientos, producen un bloqueo en el mecanismo molecular que da lugar a un exceso de grasa acumulada en el citoplasma de los hepatocitos. Además, el tratamiento oral con linaclotide produce una disminución del peso corporal y de la adiposidad en los modelos murinos de forma independiente de la ingesta. Sin embargo, el tratamiento farmacológico que antagoniza el receptor β3 adrenérgico es capaz de bloquear el efecto del linaclotide a este nivel sin afectar su efecto oxidativo a nivel hepático.