Diseño y desarrollo de comprimidos matriciales de liberación prolongada a partir de un nuevo polímero hinchable

Resumo

La síntesis de nuevos excipientes para la elaboración de formas farmacéuticas de liberación modificada de fármacos ha ganado importancia en los últimos años. Además de un buen control en la liberación del principio activo, en el caso de la administración por vía oral estos excipientes deben presentar propiedades adecuadas de compresibilidad, resistencia mecánica y sensibilidad a factores como el pH o la temperatura que amplíen las posibilidades de control de la liberación de los activos. Los hidrogeles derivados de ácido acrílico son un buen ejemplo de excipiente que cumple con los requisitos antes mencionados, y además presentan una buena biocompatibilidad y propiedades mucoadhesivos. Por ello se están utilizando ampliamente en comprimidos matriciales. El objetivo principal de la tesis doctoral es determinar la utilidad de un nuevo polímero, derivado del ácido acrílico, para formar matrices hidrófilas capaces de modular la liberación de principios activos cuando se utilizan en forma de comprimidos para una administración por vía oral. El objetivo general se desglosa en tres objetivos específicos. El primero caracterizar un nuevo poli acrilato de magnesio, y determinar su capacidad de hinchamiento y erosión en diferentes medios biorrelevantes, su capacidad de bioadhesión, y su biocompatibilidad; propiedades de interés para su uso como excipiente de comprimidos matriciales. El segundo, desarrollar comprimidos matriciales de metformina, fármaco altamente hidrosoluble, buscando una liberación prolongada que se ajuste a los requerimientos de farmacopeas, y que permitan una pauta de administración más cómoda para el tratamiento de la diabetes. Por último, desarrollar comprimidos matriciales de budesonida, fármaco altamente liposoluble, buscando una liberación prolongada preferentemente a nivel de duodeno distal, yeyuno y colon, y por tanto de utilidad para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Para ello, se ha sintetizado el nuevo hidrogel de poliacrilato de magnesio a través de una reacción a partir de radicales libres con dos concentraciones de iniciador diferentes, dando lugar a dos polímeros con diferente grado de reticulación PAMgA 5 y PAMgA 40. En los ensayos de biocompatibilidad in vivo tras la administración oral no aparecieron síntomas de toxicidad, y en el ensayo in ovo HET-CAM se clasificó el polímero como no irritante. Los ensayos de bioadhesion ex vivo en diferentes mucosas ponen de manifiesto las propiedades bioadhesiva del polímero; y los estudios de hinchamiento y erosión sugieren que ambos procesos son dependiente del pH, siendo el hinchamiento menos intenso en medio ácido. Los comprimidos de PAMgA elaborados con metformina controlaron de manera eficaz la liberación del activo hasta 10 horas, obteniendo comprimidos de liberación prolongada que cumplen con las especificaciones de la USP, produciéndose esta liberación principalmente por difusión a través de la matriz hinchada. Los comprimidos elaborados con budesonida, mostraron una liberación prolongada y completa durante 21 horas en medio intestinal simulado a pH 6,8, siendo esta liberación controlada por la difusión del activo a través de la matriz hinchada, así como por la erosión de las cadenas exteriores del polímero. Como conclusión, el polímero PAMgA mostró las características necesarias para la elaboración de comprimidos de liberación prolongada administrados por vía oral, tanto de fármacos hidrosolubles como de fármacos altamente liposolubles.