Reposicionamiento de fármacos para el tratamiento de infecciones causadas por bacilos gramnegativos multirresistentes

Resumo

El aumento de bacterias multirresistentes y la dificultad de encontrar un tratamiento eficaz para este tipo de infecciones, supone un problema a nivel mundial. Entre los patógenos más destacados se encuentran los bacilos gramnegativos (BGN), tales como Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, y Enterobacterales como Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, para los cuales la investigación y el desarrollo de nuevos antimicrobianos es una prioridad crítica. Debido a que el desarrollo de nuevos antibióticos supone un elevado coste económico, de tiempo empleado y poca rentabilidad a causa de la rápida aparición de resistencias, la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas se encuentra en auge. Esta Tesis Doctoral está basada en el uso de un nuevo enfoque conocido como “Drug repurposing” o reposicionamiento de fármacos, que consiste en la búsqueda de nuevas indicaciones para fármacos que se usan en la práctica clínica y en veterinaria. El objetivo principal fue el estudio de dos fármacos distintos: i) el tamoxifeno, anticancerígeno usado para el tratamiento de cáncer de mama y ii) la rafoxanida, antihelmíntico usado en veterinaria para tratar infecciones por trematodos. Por un lado, se demostró que la monoterapia con tamoxifeno presentó eficacia in vivo en un modelo de sepsis peritoneal murino por A. baumannii, P. aeruginosa y E. coli usando ratones inmunocompetentes e inmunodeprimidos. Esta actividad es debida a la reducción de la liberación de la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1, del inglés monocyte chemoattractant protein-1), que en última instancia produjo una disminución de la migración de células de la inmunidad innata desde la médula ósea hasta el torrente sanguíneo, reduciendo la inflamación exacerbada producida en este modelo. Además, la modificación de la respuesta inmune del huésped va unida a la actividad antimicrobiana que presentaron los metabolitos del tamoxifeno: n-desmetiltamoxifeno, endoxifeno y 4-hidroxitamoxifeno, frente a las cepas bacterianas de estudio. Por otra parte, se demostró que la rafoxanida potenció el efecto de la colistina en cepas sensibles y resistentes a colistina de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae. La sinergia observada es debida posiblemente al aumento de la permeabilidad de membrana y al aumento de cargas negativas en la superficie de la misma, potenciando la afinidad de la colistina y restaurando su actividad. Además, la rafoxanida también presentó eficacia terapéutica tanto en monoterapia como en terapia combinada con colistina en un modelo de sepsis peritoneal murino causado por cepas resistentes a colistina de los tres patógenos. En conjunto, estos resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre el uso del anticancerígeno tamoxifeno y el antihelmíntico rafoxanida en monoterapia o en combinación con colistina, así como sobre el mecanismo de acción de ambos fármacos. Por ello, esta Tesis Doctoral proporciona dos nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento de infecciones causadas por BGN multirresistentes.