Tratamiento de la hepatitis crónica c en pacientes coinfectados por vih

Resumo

En España, el 60-70% de la población con infección por VIH se encuentra además infectada por VHC. En los últimos años la esperanza de vida en la población VIH ha aumentado de forma muy significativa y la enfermedad hepática se ha convertido en una de las principales causas de morbimortalidad en estos pacientes. La duración óptima del tratamiento de la hepatitis C en pacientes co-infectados por VIH es un tema controvertido. En la actualidad se recomienda tratar a estos pacientes durante 48 semanas con independencia del genotipo viral. La menor probabilidad de respuesta del VHC al tratamiento en pacientes co-infectados por VIH se ha relacionado con diversos factores desfavorables en esta población, tales como la fibrosis más avanzada, menor tolerancia al tratamiento, una cifra de CD4+ baja y una carga viral más elevada. Además, la administración de TAR puede estar asociado con una menor probabilidad de respuesta (estudios clínicos han sugerido que la respuesta es menor en pacientes que reciben abacavir). Estudios previos han demostrado que la probabilidad de obtener una respuesta viral mantenida es superior en los pacientes que negativizan el virus en las primeras semanas de tratamiento. 1.Primer trabajo: Objetivo: Investigar la utilidad de la cinética de respuesta para individualizar la duración del tratamiento de la hepatitis crónica C, en pacientes co-infectados por VIH. Métodos. 60 pacientes fueron seleccionados y tratados con interferón pegilado alfa-2b y ribavirina (800-1400 mg/día). Los pacientes con respuesta virológica rápida (RVR), ARN VHC < 50 UI/mL en la semana 4ª, recibieron 24 semanas de tratamiento. Se reevaluó la respuesta en la semana 12ª en los pacientes sin RVR. Aquellos con respuesta precoz completa (RVPc), ARN VHC < 600 UI/mL, completaron 48 semanas; los pacientes con respuesta precoz parcial (RVPp), que negativizaron la carga viral entre la semana 12ª y 24ª de tratamiento, completaron 60 semanas. Se suspendió el tratamiento en los pacientes sin respuesta precoz. Resultados. El 55% de los participantes obtuvo una RVM: genotipo 1, 44%; genotipo 4, 27%; genotipo 3, 79%. El 32% presentó una RVR: genotipo 1, 16%; genotipo 4, 9%; genotipo 3, 58%; y el 89,5% de ellos alcanzó una RVM. Entre los pacientes sin RVR que mostraron una RVPc el 58% erradicó el VHC. No obstante, el 46% (6/13) de los pacientes con genotipo 1/4 sin RVR que obtuvo una RVPc recidivó tras 48 semanas de tratamiento. El riesgo de recidiva fue 8 veces superior en los pacientes con carga viral residual detectada por una técnica ultrasensible. Conclusión. Una estrategia de tratamiento basada en la cinética de respuesta puede ser útil para optimizar el tratamiento del VHC en pacientes coinfectados por VIH. 2.Segundo trabajo: Objetivo: Investigar las variables predictoras de RVM y recidiva, en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1, co-infectados por VIH, tratados con interferón pegilado y ribavirina y en particular el impacto de la respuesta en la semana 12ª en la probabilidad de curación de la infección. Métodos: Análisis retrospectivo de 278 pacientes con VHC genotipo 1, sin tratamiento previo, co-infectados por VIH, tratados durante 48 semanas con pegIFN alfa-2a/alfa-2b y RBV en 5 hospitales españoles. A los pacientes sin respuesta (descenso de la carga viral < 2 log10 en la semana 12ª o carga viral detectable en la semana 24ª) se les suspendió el tratamiento. Resultados: El 31% alcanzó una RVM y se observó una recidiva del 29%. Niveles bajos de ARN-VHC (< 800.000 UI/mL) y de AST se asociaron con una mayor probabilidad de RVM. No recibir tratamiento antirretroviral, ARN-VHC < 800.000 UI/mL y AST baja se asociaron de forma independiente con la curación. La presencia de cirrosis, la reducción en la dosis de RBV y sobre todo una RVP parcial fueron factores predictores de recidiva. La probabilidad de erradicar el virus fue muy superior en los pacientes con carga viral indetectable en la semana 12 de tratamiento que en aquellos con RVP parcial [OR 3.32, 95% IC 1.92-5.74]. Conclusion: Los pacientes co-infectados por VHC genotipo 1 y VIH que se encuentran indetectables en la semana 12ª mediante una técnica de detección ultrasensible (<15 UI/mL) tienen una alta probabilidad de curación con la pauta estándar de tratamiento, mientras que aquellos con respuesta lenta tienen un riesgo de recidiva muy elevado y podrían beneficiarse de una pauta de duración superior a 48 semanas. 3.Tercer trabajo: Objetivo: Algunos estudios observacionales sugieren que la eficacia anti-VHC es menor en los pacientes co-infectados por VIH tratados con abacavir (ABC); se ha postulado que el ABC, mediante un mecanismo competitivo, interfiere en la fosforilación intracelular de la ribavirina, disminuyendo la concentración de la forma activa del fármaco. El objetivo principal de este trabajo es estudiar el efecto del ABC, el tenofovir y la lamivudina sobre la actividad antiviral de la ribavirina en un modelo de replicación in vitro del VHC. Métodos: Los ensayos se realizaron en un modelo de cultivo celular (HuH-7clon 9B) transfectado con un replicón subgenómico del VHC, genotipo 1b (I389/NS3-3_/LucUbiNeo-ET). Se añadió al cultivo RBV sola o combinada con ABC, 3TC ó TDF. Tras 24 horas de exposición a los fármacos, se extrajo el ARN viral y se cuantificó mediante PCR a tiempo real. Los resultados se expresan como media ± desviación estándar de la cantidad de VHC-ARN producido por célula (log10 UI/célula). Resultados: La co-exposición con abacavir, tenofovir o lamivudina, no modificó la actividad anti-VHC de la ribavirina. Conclusiones: En un modelo celular de replicación del VHC, el efecto inhibidor de la ribavirina sobre la expresión del ARN viral no se modificó por la co-administración de abacavir, lamivudina o tenofovir. CONCLUSIONES GENERALES: -La respuesta viral en las semanas 4ª y 12ª puede ser útil para determinar la duración óptima del tratamiento de la infección crónica por VHC en pacientes co-infectados por VIH. -24 semanas de tratamiento es suficiente para los pacientes con genotipo 3 que obtienen una respuesta completa en la semana 4ª, y puede ser una alternativa para los pacientes respondedores rápidos con genotipo 1/4 y carga viral pretratamiento baja. -En pacientes con genotipo 1, la magnitud de la respuesta viral en la semana 12 es un factor fuertemente asociado con la probabilidad de curación: el riesgo de recidiva en los que presentan una respuesta precoz parcial es muy elevado con una pauta estándar de 48 semanas y podrían beneficiarse de un tratamiento más prolongado. -La definición de respuesta virológica precoz completa debería basarse en una técnica ultrasensible. -En pacientes co-infectados por VHC genotipo 1 y VIH, niveles normales de AST, carga viral pretratamiento baja y el hecho de no recibir tratamiento antirretroviral se asociaron con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento de la Hepatitis C. -En un modelo in vitro de replicación del VHC, la actividad anti-VHC de la ribavirina no se modificó por la adición de ABC, TDF o 3TC. Estos resultados no apoyan la recomendación actual de evitar el tratamiento antirretroviral con abacavir en aquellos pacientes que reciben tratamiento con ribavirina para la hepatitis crónica C.