Evaluación de nanosistemas lipídicos para coadministración de maleato de timolol y acetazolamidaNueva propuesta en el tratamiento del glaucoma

Resumo

La presente Tesis Doctoral se divide en tres capítulos en los que se recogen tres de las cinco publicaciones derivadas de los resultados obtenidos. A lo largo de ella, se han desarrollado diferentes formulaciones para administración oftálmica utilizadas como enfoque alternativo para la terapia de una patología ocular: el glaucoma. Para ello, se han utilizado sistemas vesiculares como los liposomas y derivados capaces de encapsular fármacos ya utilizados por esta vía pero causantes de efectos sistémicos adversos, maleato de timolol (TM) y acetazolamida (ACZ), éste último hasta ahora únicamente administrado por vía oral, con el fin de aumentar su biodisponibilidad y disminuir los efectos adversos. En el Capítulo I se llevó a cabo el desarrollo de una formulación de liposomas deformables cargados con TM analizando las propiedades de deformabilidad de diferentes formulaciones de transfersomas. Para ello, se seleccionaron como variables críticas diversos factores de la formulación que pueden afectar a las propiedades de deformabilidad, analizando la influencia de los distintos parámetros en las respuestas y consecuentes características de la formulación; se optimizó la composición de los transfersomas aplicando tres enfoques estadísticos: medias marginales, análisis de regresión y redes neuronales, y se analizó la eficacia in vivo de los liposomas convencionales y deformables. En el Capítulo II se incluyó ACZ para diseñar, elaborar y caracterizar liposomas deformables que co-encapsulaban, por primera vez, TM y ACZ, aplicando el Quality by Design para obtener una formulación optimizada en su espacio de diseño, con el fin de proveer un sistema de liberación que, por sus características, resulte adecuado para su administración oftálmica. Previamente, se desarrolló y validó un método analítico por HPLC para la determinación simultánea de ACZ y TM en liposomas deformables, describiendo los parámetros de validación, bajo las pautas ICH, para lograr un método analítico con características aceptables de idoneidad y viabilidad. Por último, en el Capítulo III, se incluyó en la formulación de liposomas deformables un derivado de ciclodextrinas, para solventar los problemas de solubilidad de la ACZ; y se desarrolló una formulación alternativa con tensioactivos no iónicos como promotores de la penetración con el fin de mejorar la biodisponibilidad y controlar la liberación de ACZ y TM. Se realizaron estudios in vitro e in vivo para investigar la diferencia entre liposomas elaborados con el complejo fármaco-ciclodextrina y sistemas vesiculares que no incluyen fosfatidilcolina como los niosomas. Ambas formulaciones se probaron en estudios in vitro e in vivo. Los resultados señalan que las formulaciones desarrolladas tienen la capacidad de actuar como portadores de fármacos, efectivos tanto in vitro como in vivo, en conejos, con un prometedor control de la PIO, prolongando y mejorando la reducción de la PIO proporcionando diferentes efectos máximos alcanzando un porcentaje máximo de reducción de la PIO un 23% con liposomas de TM (0,5 mg/mL), 37% con los liposomas deformables de TM (0,5 mg/mL) y ACZ (5 mg/ mL) y un descenso de un 31% en el caso de los niosomas de TM (0,5 mg/mL) y ACZ (0,5 mg/mL), frente al 11% de la solución de TM (5 mg/mL) actualmente comercializada. Además, estos resultados sugieren que el efecto sinérgico de co-administración de fármacos agregando una pequeña dosis de ACZ podría mejorar la eficacia del tratamiento de esta patología. La formulación resultante podría aplicarse como un prometedor sistema para terapia de pacientes con PIO elevada. La encapsulación de estos fármacos en las vesículas reduciría la dosis de fármaco y proporcionaría una liberación sostenida de ACZ y TM en vesículas co-cargadas evitando la administración frecuente de medicamentos.