Identification and validation of therapeutic targets in osteoarthritis and diabetes-associated osteoarthritisRole of autophagy

Resumo

O defecto nos mecanismos de homeostase, como a macroautofaxia, contribúe ao envellecemento articular e precede ao dano articular na artrose. Ademais, istos defectos poderían ser mecanismos patolóxicos nas comorbilidades asociadas a artrose, como é o caso da diabetes tipo 2 (T2D). Polo tanto, o obxectivo desta Tese Doutoral foi identificar marcadores de autofaxia implicados no dano articular asociado a artrose de xeonllo e a artrose de xeonllo asociada a T2D. Para abordar este obxectivo, analizamos un array de expresión de xenes de autofaxia empregando sangue de suxeitos sen artrose e suxeitos con artrose de xeonllo procedentes da Cohorte Prospectiva de Artrose de A Coruña (PROCOAC). Atopáronse un total de 16 xenes relacionados coa autofaxia diminuídos en doentes con artrose. Mediante estudos de validación observamos que a expresión de HSP90AA1, un marcador relevante da autofaxia mediada por chaperonas (CMA) e implicado na resposta ao estrés e o pregamento de proteínas, estaba diminuída en sangue e tecidos da articulación de suxeitos con artrose de xeonllo. Os estudos funcionais levados a cabo en condrocitos de suxeitos con artrose de xeonllo suxeriron que HSP90AA1 ten un papel relevante na homeostase do condrocito regulando a conexión entre o CMA e a macroautofaxia. De feito, o defecto de HSP90AA1 relacionouse cunha diminución de CMA e de macroautofaxia e como consecuencia, cun incremento de mediadores de inflamación, de estrés oxidativo, e de senescencia, resultando na morte do condrocito por apoptose, mentres que a sobreexpresión de HSP90AA1 protexiu contra o dano articular. Por outro lado, confirmamos que HSP90AA1 está máis diminuído en doentes con artrose de xeonllo e T2D que en doentes con artrose de xeonllo. En vista de estos resultados, propoñemos que HSP90A é clave para o mantenemento da homeostase do condrocito regulando o CMA e a macroautofaxia, mentras que un defecto no CMA contribue o dano articular. Estos resultados suxiren que o CMA é un mecanismo de homoestase relevante e a súa activación poderia presentar potencial terapéutico contra o dano articular así coma na progresión da artrose de xeonllo e das suas comorbilidades.