Estudio de la evolución del crecimiento neovascular y conjuntivalización en un modelo experimental de quemadura corneal por álcali. Respuesta al tratamiento con bevazucimab

Resumen

Los objetivos de esta tesis doctoral son analizar la neovascularización y conjuntivalización en un modelo experimental de quemadura corneal por álcali, así como evaluar estos procesos una vez aplicada la terapeútica con un antiVEGF, el bevacizumab, por instilación tópica o inyección subconjuntival. La cornea, es un tejido avascular gracias al balance entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos que expresa. Por esta avascularidad, así como por su accesibilidad anatómica y transparencia, permite el estudio, tanto macroscópico como microscópico, de la respuesta neovascular ante ciertas iatrogenias y terapéuticas. De entre los factores angiogénicos expresados en cornea, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es el más importante. Esta citoquina estimula la angiogénesis y está implicada en el proceso de inflamación y neovascularización. Regula la proliferación, permeabilidad y supervivencia de las células endoteliales vasculares. Presenta 5 isoformas, siendo la más angiogénica el VEGF-A. Esta isoforma se expresa de forma acusada en el infiltrado inflamatorio que invade la cornea en este modelo experimental. Los neovasos se desarrollan a partir del limbo esclero-corneal como dilataciones venosas, que crecen hacia el centro de la cornea. Tras la iatrogenia corneal, la formación de neovasos es beneficiosa para la cornea, ya que aportan nutrientes, oxígeno, factores inmunoprotectores y antimicrobianos y proteasas al estroma corneal, impidiendo su perforación. Pero la persistencia de estos neovasos en cornea puede tener consecuencias nefastas. La conjuntivalización corneal es el proceso por el que el epitelio conjuntival, con células mucinosas y neovasos, invade la cornea, provocando opacidad corneal y pérdida de visión. Hay evidencias bibliográficas que relacionan el VEGF con la conjuntivalización corneal, como la asociación entre la neovascularización y la conjuntivalización corneal, el aumento de VEGF días previos a la aparición de conjuntivalización, y la expresión del receptor Flt-1 en células mucinosas. Actualmente se comercializan diversos fármacos para el tratamiento e inhibición de la neovascularización. Se trata de inhibidores del VEGF. En esta tesis doctoral se ha utilizado uno de ellos, el bevacizumab, que inhibe las 4 isoformas del VEGF-A. No tiene indicación para su uso en oftalmología, aunque existe una importante experiencia terapéutica para el tratamiento de patología retiniana. En cornea se puede aplicar por vía tópica, subconjuntival o intraestromal, no presentando toxicidad alguna. Las conclusiones de este trabajo fueron : El 100% de los animales a los que se les practicó quemadura corneal con nitrato de potasio y nitrato de plata desarrollan neovascularización corneal; El crecimiento neovascular se inicia en el limbo esclero-corneal y avanza hacia el centro de la cornea, invadiendo la escara; Los neovasos, en este modelo experimental, son visibles a los 2 días post-iatrogenia, alcanzando la escara entre el 12º y 14º día; El bevacizumab tópico y subconjuntival inhibe parcialmente la neovascularización, siendo la ihibición provocada por el tratamiento tópico estadísticamente significativa; La conjuntivalización corneal se inicia al 4º día post-iatrogenia, persistiendo hasta el final del experimento; El bevacizumab tópico y subconjuntival inhibe la conjuntivalización, siendo más efectivo el tratamiento tópico; El VEGF corneal aumenta a partir del 2º día experimental, manteniéndose hasta el final del experimento; El tratamiento con bevacizumab reduce la concentración de VEGF corneal.