Terapia biológica en la psoriasis moderada y grave. Estudios en práctica real de tratamientos a largo plazo y utilidad de la monitorización farmacocinética

Resumen

La psoriasis en placas es una enfermedad crónica de la piel que ocasiona placas eritematosas bien delimitadas y con escamas plateadas. Aunque puede afectarse cualquier punto de la piel, predominan en el cuero cabelludo, el área detrás de las orejas, los codos, las rodillas, el tronco, la cara, las palmas de las manos y plantas de los pies. Estas lesiones pueden causar prurito, escozor y dolor. Es también muy frecuente la existencia de alteraciones ungueales. Se ha postulado que la psoriasis es una entidad sistémica, más que una enfermedad exclusivamente dermatológica, al describirse numerosas comorbilidades asociadas. Se desconoce la etiología de la psoriasis. Se está investigando el papel del sistema inmunitario, así como la posible predisposición genética. Los estudios inmunológicos y genéticos han identificado a las citocinas IL-23 y Th17 como impulsores clave de su patogénesis. Los pacientes con psoriasis moderada y grave son candidatos a tratamiento sistémico, incluyendo medicamentos biológicos. Los fármacos biológicos se dirigen a dianas terapéuticas específicas implicadas en la patogenia de la psoriasis, como son el factor de necrosis tumoral o las interleucinas (IL). La disponibilidad de la terapia biológica para el tratamiento de la psoriasis ha supuesto una revolución en la terapéutica de esta patología. En los ensayos clínicos se muestra que los fármacos biológicos son muy eficaces, sin embargo, en la mayoría se valora la respuesta a corto plazo. Es bien conocida la pérdida de respuesta a estos tratamientos a lo largo del tiempo. Además, las poblaciones de los ensayos clínicos, en ocasiones, no representan las poblaciones reales de pacientes. La experiencia en el tratamiento de la psoriasis ha mostrado variaciones relevantes entre los resultados obtenidos en los ensayos clínicos y en práctica clínica. La inmunogenicidad es una de las causas conocidas de pérdida de respuesta y problemas de seguridad de los fármacos biológicos. La monitorización farmacocinética de terapias biológicas consiste en la cuantificación de las concentraciones sanguíneas de fármacos biológicos y los anticuerpos anti-fármaco. La evidencia sobre el beneficio de la monitorización farmacocinética de terapias biológicas en pacientes con psoriasis es cada vez mayor, pero todavía limitada, especialmente para algunos de los fármacos. Por lo tanto, es importante conocer la eficacia y seguridad en práctica real de la terapia biológica en el tratamiento de la psoriasis a largo plazo, así como la utilidad de su monitorización farmacocinética. En la presente tesis se desarrollan tres estudios: - Estudio I: El objetivo de este estudio fue evaluar la respuesta y la supervivencia del tratamiento con terapia biológica en práctica clínica real en pacientes con psoriasis en placas moderada y grave, que iniciaron el tratamiento hacía al menos 10 años. La duración de la terapia biológica fue de 140,4 (47,6-175,4) meses. El número de líneas de tratamiento fue de 2 (rango 1-8) por paciente. Se cambió el 62,1% de las líneas de tratamiento. Los principales motivos de cambio fueron: 24,3% fracaso secundario, 20,7% fracaso primario, 3,6% efectos secundarios. Ningún paciente tratado con anti-IL tuvo que suspender el tratamiento por efectos secundarios. Ustekinumab fue el fármaco con mayor supervivencia de tratamiento. - Estudio II: El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia del tratamiento a largo plazo con ustekinumab en pacientes con psoriasis en placas moderada y grave según medidas secuenciales del Psoriasis Area and Severity Index (PASI) en práctica clínica real. La duración del tratamiento con ustekinumab fue de 43,4 (3,4-104,8) meses. De los pacientes que continuaban a tratamiento, el porcentaje que mantuvo una respuesta PASI 0 fue de 68,9%, 73,9%, 67,50%, 80,6%, 96,2%, 91,7 % y 100,0% a los 3, 12, 24, 36, 60, 84 y 96 meses respectivamente. Ustekinumab se suspendió en el 26,2% de los pacientes, siendo los principales motivos de suspensión el fallo primario (37,5%) y el fallo secundario (25,0%) al tratamiento. En ningún paciente se suspendió el tratamiento por efectos adversos. - Estudio III: El objetivo de este estudio fue evaluar la correlación entre las concentraciones mínimas en sangre de ustekinumab y anticuerpos anti-ustekinumab (AUA) con la respuesta clínica en pacientes con psoriasis en placa moderada y grave, en un entorno de práctica clínica. Se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre las concentraciones de ustekinumab del grupo de respondedores óptimos (PASI≤3) y de respondedores subóptimos (PASI>3): 0,7 μg/ml (rango <0,1-1,8) frente a 0,4 μg/ml (rango <0,1-0,8) respectivamente (p=0,007). Se concluyó que existe una correlación positiva entre la concentración de ustekinumab y la respuesta clínica (valor PASI≤3) (p=0,009). Se detectaron AUA en el 3,4% de las muestras, todas en pacientes del grupo de respuesta subóptima. En resumen, los resultados obtenidos durante el desarrollo de esta tesis han permitido un conocimiento detallado de la eficacia y seguridad a largo plazo de la terapia biológica para la psoriasis en placas moderada y grave en práctica clínica real, así como la aplicación de la monitorización farmacocinética de ustekinumab y AUA. Entre los principales hallazgos encontrados cabe destacar el mantenimiento de la eficacia y seguridad del tratamiento con terapia biológica a largo plazo en pacientes con psoriasis en placas moderada y grave, la mayor supervivencia del tratamiento con ustekinumab, el fracaso al tratamiento (tanto primario como secundario) como principal motivo de suspensión, la baja tasa de efectos adversos observada y la correlación entre las concentraciones sanguíneas de ustekinumab con la respuesta clínica (PASI≤3) en extracciones de sangre realizadas antes de la administración del fármaco.