Seguridad y eficacia de varnimcabtagene autoleucel (ari-0001) en síndromes linfoproliferativos cd19 positivos

Resumo

En términos generales, el pronóstico de los síndromes linfoproliferativos originados en el linfocito B es francamente desfavorable una vez estos recaen o son refractarios (R/R) a la primera o posteriores líneas de tratamiento. Independientemente del estadio madurativo del linfocito B a partir del cual surge la enfermedad, todos suelen compartir un mal pronóstico con los tratamientos convencionales. Esto aplica tanto a aquellas enfermedades que surgen de estadios ¿tardíos¿ o ¿maduros¿, como la leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfomas no-Hodgkin (LNH), como aquellas que surgen de estadios ¿precoces¿ de precursores B tales como la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Todas estas enfermedades, una vez se fracaza al tratamiento de primera línea adecuado comparten un destino similar. El pronóstico de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) de alto riesgo que no responden a la terapia dirigida moderna sigue siendo desfavorable, particularmente en el caso de aberraciones genómicas adversas (p.ej. alteraciones de TP53 o cariotipo complejo) o después de la transformación a linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), también conocido como transformación de Richter (TR). El pronóstico de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) R/R también es desfavorable. Aquellos pacientes que no responden o recaen al tratamiento estándar de inmuno-quimioterapia convencional que incluya rituximab y antraciclínicos presentan una tasa de respuestas globales (TRG) al rescate convencional de tan solo el 26%. De hecho, su mediana de supervivencia global (SG) es de tan sólo 6,6 meses. Esto afecta especialmente a aquellos pacientes que recaen dentro del primer año del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (autoTPH). Finalmente, el pronóstico de la leucemia aguda linfoblástica (LLA) CD19+ recaída/refractaria (R/R) es muy pobre, particularmente en recaídos luego de un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (aloTPH). Nuevos agentes tales como inotuzumab o blinatumomab han mejorado la tasa de respuestas completas en LLA R/R, pero con una supervivencia libre de progresión (SLP) menor a 6 meses. En este contexto, distintos grupos académicos e industriales han estado desarrollando una tecnología que busca dar respuesta a estos pacientes con enfermedades refractarias al tratamiento quimioinmunoterápico convencional. Para ello, varias instituciones han desarrollado una nueva modalidad de terapia adoptiva con compuesta por linfocitos T con receptor antigénico quimérico (CAR), o células CAR-T Dicha terapia consiste en la modificación de la especificidad de linfocitos T mediante la incorporación de material genético sintético que lleve a la expresión de dicho CAR. La expresión del CAR en la membrana celular linfocitaria confiere una nueva especificidad al linfocito T. Esto ocurre debido a que es capaz de vincular y activar de forma específica y potente la actividad celular T contra aquellas estructuras que expresen la diana antigénica a la cual está dirigido. La mayoría de las células CAR-T que se han administrado a humanos hasta el momento actual tenían como diana el antígeno CD19. Esto es así debido a que la expresión del CD19 se encuentra mantenida en casi la totalidad de las células de estirpe linfoide B. Esto incluye a la mayoría de los casos de LLA, LDCBG y LLC, enfermedades que representan la mayor parte de las hemopatías malignas. Distintos ensayos clínicos han evaluado la seguridad y eficacia de estos productos CAR-T en pacientes con LLA, LNH-B y LLC R/R a los tratamientos convencionales previamente mencionados. Los resultados obtenidos con distintos productos CAR-T anti-CD19 (CART19) han sido muy prometedores, alcanzando elevadas tasas de respuestas completas (TRC) en una amplia variedad de hemopatías malignas. Distintos productos CART19 han alcanzado TRC de hasta el 93% en pacientes con LLA, 54% en pacientes con LDCBG, 67% en pacientes con linfoma de células del manto (LCM), 74% en pacientes con linfoma folicular, y del 59% en pacientes con LLC. De hecho, dichos resultados han llevado a la autorización de comercialización por parte de la FDA y la Comisión Europea de 4 productos CAR-T industriales anti-CD19: tisagenlecleucel, axicabtagén ciloleucel, brexucabtagén autoleucel y lisocabtagén maraleucel. Estos productos CAR-T, están actualmente autorizados para el tratamiento de pacientes con LLA, LDCBG, LF y LCM recaídos o refractarios, consolidando un cambio de paradigma en la forma en la que se tratan los síndromes linfoproliferativos refractarios. Sin embargo, a pesar del gran impacto de los resultados iniciales objetivados con estos primeros estudios, esta tecnología no se encontraba disponible para la mayoría de los pacientes con síndromes linfoproliferativos recaídos o refractarios de España. Por este motivo, desde el HCB se consideraro la posibilidad de crear una plataforma de desarrollo de terapias CAR-T desde un marco totalmente académico. El objetivo, era dar acceso a pacientes con necesidades médicas no cubiertas. Se decidión comenzar con lo que se consideró la mayor necesidad médica no cubierta: los sindromes linfoproliferativos CD19+ recaídos o refractarios. El objetivo esra crear un CAR-T anti-CD19 que nos permitiera dar respuesta a esta necesidad médica, y para ello surgió la el plan de crear el CAR-T anti-CD19 denominado ARI-0001. Para ello se partió de un hibridoma de anticuerpo monoclonal murino anti-CD19 (ScFv) denominado A3B1 desarrollado en 1991. Dicho monoclonal fue el punto de partida del desarrollo del gen CAR del ARI-0001. Dicho constructo está conformado por un promotor seguido del ScFv anti-CD19 A3B1, seguido de los dominios de bisagra y transmembrana del CD8, y de los dominios de coestimulación 4-1BB y CD3z. Como plataforma de producción celular, o birreactor, se utilizó el sistema CliniMACS PRodigy, de Miltenyi Biotech. Posteriormente se abrio nuestro primer ensayo clínico de terapia CAR-T académica (ensayo CART19-BE-01), seguido de un programa de uso compasivo y de exención hospitalaria. En estos programas, una gran cantidad de pacientes con diversos síndromes linfoproliferativos CD19+ recibieron tratamiento con ARI-0001. Los pacienets con LLA tratados con ARI-0001 alcanzaron unas tasas de respuesta completa, con enfermedad medible residual negativa de hasta el 85%, con unas tasas de sindrome de liberación de citocinas (SLC) grave del 13% y una tasa de neurotoxicidad (ICANS) grave del 3%. La eficacia del ARI-0001 pudo objetivar igualmente en aquellos pacientes con LLA con enfermedad exclusivamente extramedular, alcanzando tasas de respuesta completa del 78%, junto a tasas de SLC grave del 0% y de ICANS grave del 0%. Por otra parte, la eficacia de ARI-0001 pudo ser objetivada en pacientes con distintos linfomas no-Hodgkin, incluyendo a pacientes con linfomas difusos de células B grandes. En esta población se alcanzaron tasas de respuestas completas del 50%, junto a tasas de SLC graves del 25% y de ICANS grave del 0%. Finalmente, los resultados de ARI-0001 en pacientes con LLC con o sin síndrome de Richter también pudo ser objetivada. En esta población se alcanzaron tasas de respuesta completa del 100% para la LLC y del 60% para el síndrome de Richter, junto a tasas de SLC graves del 12% y de ICANS grave del 0%. Todo esto nos llevo a evaluar globalmente los resultados de este primer producto CAR-T académico desarollado integramente en el Hospital Clínic de Barcelona como fracamente satisfactorios. Los resultados obtenidos con ARI-0001 en pacientes con LLA, LDCBG y LLC se encuentran en línea con lo observado con otros productos CAR-T tanto académicos como industriales. Dichos resultados fueron evaluados por la AEMPS, quienes otorgaron la autorización de uso en pacienets con LLA recaída o refractaria mayores de 25 años mediante el régimen de exención hospitalaria. Esto convierte al ARI-0001 en el primer producto contra el cáncer en recibir este tipo de autorización en la historia de Europa.