Molecular receptors as tools for the development of novel stimuli-responsive peptide systems and molecular recognition of relevant biological targets

Resumen

Esta tesis se centra en el uso de dos tipos de receptores moleculares, dos cucurbit[n]urilos y un ciclofano policatiónico, con dos fines distintos: el desarrollo de nuevos sistemas supramoleculares sensibles a estímulos y la interacción con estructuras de ADN cuadruplejo. Primero, se desarrolló un nuevo factor de transcripción artificial sensible a estímulos. El nuevo conjugado peptídico se basa en la región básica del factor de transcripción GCN4 modificada con una unidad de 4,4′-bipiridinio y forma un dímero supramolecular con cucurbit[8]urilo. Cabe destacar que este dímero reconoce específicamente su secuencia de ADN diana, y esta unión puede controlarse reversiblemente mediante estímulos externos. A continuación, se desarrolló un nuevo tripéptido sensible a redox que contiene un residuo de cisteína N-terminal modificado en la cadena lateral con una unidad aromática mediante un enlace disulfuro. Este tripéptido forma un complejo de inclusión binario con cucurbit[7]urilo que puede ser desensamblado por un agente reductor. Finalmente, se demostró la actividad de la Red box como agente de unión selectivo a ADN cuadruplejo. Este ciclofano presenta una mayor afinidad por las secuencias de ADN cuadruplejo que por las secuencias modelo de ADN de doble cadena y, en particular, por los cuadruplejos c-MYC y c-KIT2. Estudios biológicos demostraron que la Red box reduce significativamente los niveles de expresión del protooncogén c-MYC.