BCL7A implications in acute myeloid leukemia

Resumen

El cáncer es un grave problema de salud a nivel global en nuestra época. Engloba una amplia variedad de enfermedades caracterizadas por el crecimiento celular descontrolado, a menudo resultado de mutaciones genéticas y alteraciones epigenéticas. En las últimas décadas, la investigación en cáncer ha conducido al descubrimiento de nuevos biomarcadores que mejoran tanto el diagnóstico como el pronóstico del paciente, y ha abierto camino para terapias dirigidas innovadoras. A pesar de estos resultados prometedores, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Entonces, la investigación acerca de las bases moleculares de la iniciación y progresión del cáncer sigue siendo de suma importancia. Las neoplasias hematológicas se encuentran entre las formas más comunes de cáncer. Dentro de estas, la leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés) es la segunda forma más común de leucemia. Aunque las aberraciones citogenéticas y las mutaciones genéticas están involucradas en el desarrollo y progresión de la AML, esta enfermedad también está condicionada por alteraciones en mecanismos epigenéticos. La remodelación de la cromatina es uno de los principales mecanismos epigenéticos. La familia de complejos mSWI/SNF (mammalian switch/sucrose-non-fermenting) es una de las familias principales de remodeladores de la cromatina cuyas alteraciones se han encontrado muy frecuentemente asociadas con el cáncer. La proteína B-Cell CLL/lymphoma 7 (BCL7A) es una subunidad de mSWI/SNF que se ha observado está claramente relacionada con neoplasias hematológicas. De hecho, en un proyecto de investigación previo realizado en nuestro laboratorio, se descubrió que BCL7A estaba recurrentemente mutado en muestras de pacientes y líneas celulares de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés). Los experimentos llevados a cabo en este proyecto demostraron que BCL7A desempeña un papel de supresor tumoral en modelos de DLBCL. Se ha observado que la LMA está relacionada con trastornos epigenéticos (incluyendo modificadores de la cromatina), y BCL7A se ha encontrado muy asociado con neoplasias hematológicas en estudios previos. Por tanto, hipotetizamos que BCL7A también puede desempeñar un papel en este tipo de leucemia. De hecho, en un análisis preliminar de datos de pacientes con AML, encontramos que el nivel de metilación de BCL7A estaba inversamente correlacionado con el nivel de expresión de BCL7A. Esta regulación a la baja por metilación del ADN es un mecanismo común de inactivación de genes supresores tumorales seleccionado naturalmente por las células tumorales. Además, realizamos ensayos fenotípicos utilizando modelos de células AML en los que BCL7A estaba silenciado por metilación del ADN genómico. Estos ensayos sugieren que BCL7A desempeña un papel de supresor tumoral en modelos de AML tanto in vitro como in vivo. También generamos un modelo de ratón Knock-out (KO) inducible de Bcl7a para estudiar los posibles efectos de Bcl7a en células y tejidos hematológicos in vivo. Sin embargo, la deleción de Bcl7a no dio lugar a cambios fenotípicos. Por otro lado, utilizando una herramienta molecular basada en CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas), llevamos a cabo una desmetilación dirigida del locus de BCL7A en una de nuestras líneas celulares de origen humano para evaluar su fenotipo después de la esperada restauración de la expresión de BCL7A. La ligera restauración de la expresión de BCL7A a nivel de ARN mensajero (ARNm) y proteína podría ser la explicación de la ausencia de cambios fenotípicos en la capacidad de crecimiento celular. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral sugieren que BCL7A desempeña un papel de supresor tumoral en AML. Sin embargo, se necesitan más proyectos de investigación para obtener más información y determinar si BCL7A es o no un biomarcador útil para el diagnóstico, clasificación y pronóstico de pacientes de AML. En última instancia, esta investigación podría brindar conocimientos valiosos para el desarrollo de nuevas terapias y ofrecer resultados más prometedores para los pacientes con AML.