Aportaciones a la caracterización del estado de baja actividad en el lupus eritematoso sistémico

Resumo

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica cuyo diagnóstico y manejo terapéutico son de los más complejos en el campo de la reumatología. La dificultad radica en la heterogeneidad en sí misma de la enfermedad, que puede presentarse con afectación de cualquier órgano o sistema; en el curso de la enfermedad que se presenta habitualmente en forma de brotes de actividad y en la escasez de tratamientos. Uno de los pilares básicos del tratamiento del LES es el uso de glucocorticoides (GC) para el control de la actividad de la enfermedad. Sin embargo, aunque en los últimos años se ha descrito una mayor supervivencia por un mejor control de la actividad, se ha observado un aumento de carga de enfermedad en forma de daño acumulado (por efecto de la propia actividad del LES, las comorbilidades y la toxicidad de los tratamientos) y una peor calidad de vida relacionada con la salud. Los objetivos terapéuticos actuales en el LES van enfocados a mejorar los principales problemas que se presentan en estos pacientes a largo plazo como son: la mortalidad, el acúmulo de daño y el deterioro de la calidad de vida. Para ello, es necesario abordar la enfermedad mediante 1) el control de la actividad de la enfermedad buscando la remisión o, en su defecto, la baja actividad; 2) la prevención de brotes; 3) la reducción de comorbilidades secundarias a la enfermedad y a los tratamientos y 4) la minimización de los efectos secundarios de la medicación. Por todo ello, para intentar alcanzar estos objetivos, es necesario implementar nuevas estrategias en el manejo clínico de los pacientes con LES. Para otras enfermedades crónicas, en los últimos tiempos se ha establecido un modelo de tratamiento por objetivos (Treat to Target), en el que se establece un objetivo terapéutico y, de manera proactiva, se va intensificando el tratamiento hasta alcanzarlo. El manejo de la hipertensión arterial, diabetes mellitus o la dislipemia son ejemplo de ello. Para la diabetes, se establece como objetivo terapéutico un valor de glucemia específico, medida directa o indirectamente por hemoglobina A1c; para la hipertensión arterial, cifras de tensión por debajo de 130/80 mmHg y para la dislipemia, valores determinados de colesterol total y LDL (Low-Density Lipoprotein) basados en el perfil de cada paciente. Todo ello ha resultado en importantes mejoras en el pronóstico a largo plazo en estas enfermedades, demostrando que el tratamiento por objetivos resulta superior en términos de reducción de riesgo cardiovascular a largo plazo en comparación con el tratamiento basado en el juicio del médico. Este tipo de estrategias se implementaron más tarde en las enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, la artritis psoriásica o las espondiloartritis, demostrando mayor beneficio en el control de la enfermedad, prevención de daño articular y mejoría de la funcionalidad de estos pacientes. Dados los beneficios en estas patologías de la estrategia Treat to Target, ésta se pretende trasladar al manejo del LES. En este caso, los objetivos que se establecen son: la remisión o, si esta no fuera posible, la baja actividad de la enfermedad. Sin embargo, hasta hace poco tiempo no existían definiciones universalmente aceptadas de estos estados de enfermedad. Por ello, recientemente se han definido de manera precisa los conceptos de remisión y baja actividad del LES para que puedan ser implementados de forma homogénea por médicos en todo el mundo. Estos nuevos conceptos son: la definición de remisión Definition Of Remission in Systemic lupus erythematosus (DORIS) y la definición de baja actividad, Lupus Low Disease Activity State (LLDAS). Inicialmente, se proponen cuatro posibles estados de remisión. La remisión completa se define como ausencia de actividad medida por el índice Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI)-2K con una puntuación igual a 0, mientras que, en la remisión clínica, se permite la actividad serológica. Estos estados pueden presentarse en pacientes con o sin tratamiento. Se considera remisión con tratamiento aquella que se alcanza con una dosis diaria de prednisona (o equivalente) menor o igual a 5mg y/o con un tratamiento inmunosupresor (IS) o biológico. El estado de remisión sin tratamiento no permite el empleo estos fármacos, sino únicamente el de antimaláricos. Para considerar remisión, en cualquiera de estos 4 estados, la valoración de la actividad de la enfermedad por el médico (Physician Global Assessment, PGA) debe ser menor a 0,5 (en una escala visual analógica de 0-3). En el año 2021, se propone una definición definitiva de remisión DORIS 2021, ya que los otros estados eran difícilmente alcanzables y, por tanto, carecían de utilidad práctica. Así, se define remisión DORIS 2021 cuando el paciente cumple todos los siguientes criterios: 1) SLEDAI-2K clínico igual a 0; 2) PGA menor de 0,5 y 3) uso de prednisona o equivalente de una dosis diaria máxima de 5mg. Está permitido el uso de antimaláricos, biológicos e IS a dosis estables. Por otro lado, el grupo de expertos del Asia-Pacific Lupus Collaboration apunta por primera vez en 2015 la importancia no sólo de una definición de remisión en LES, sino también de la necesidad de una definición de baja actividad, a la hora de la implementación de la estrategia por objetivos en el LES. Esta definición de LLDAS debe contemplarse como un estado que, si se mantiene, está asociado con una baja probabilidad de un resultado adverso, teniendo en cuenta la actividad de la enfermedad y la seguridad de los medicamentos empleados. Se define LLDAS cuando el paciente cumple los siguientes criterios: 1) SLEDAI-2K menor o igual a 4 puntos; sin afectación de órgano mayor como renal, cardiopulmonar, sistema nervioso central (SNC), vasculitis o fiebre y sin anemia hemolítica o actividad gastrointestinal; 2) no nuevas manifestaciones clínicas en comparación con la visita anterior; 3) PGA menor o igual de 1 y 4) dosis diaria de prednisona (o equivalente) 7.5mg. Está permitido el uso de terapia IS o biológicos aprobados a dosis de mantenimiento y bien toleradas, excluyendo terapias en investigación. Estas definiciones han sido aplicadas en diferentes cohortes internacionales, demostrando la asociación de estos estados de enfermedad con la prevención de brotes, de daño y de hospitalizaciones, así como con la mejoría de calidad de vida de los pacientes con LES. El objetivo de nuestro estudio es aplicar las definiciones de LLDAS y DORIS 2021 a una cohorte prospectiva de pacientes con LES y evaluar el grado de acuerdo que existe entre estas definiciones objetivas y la evaluación subjetiva del grado de actividad del LES por el médico en la práctica clínica. El análisis de esta concordancia entre estas dos valoraciones de actividad nos permitirá conocer si ambas están alineadas para la toma de decisiones terapéuticas en los pacientes con LES o, si existen diferencias suficientes entre ambas que sugieran la necesidad de incorporar a la práctica clínica una estrategia treat to target basada en el empleo de definiciones objetivas de los estados de enfermedad que nuestros pacientes con LES deberían alcanzar. MÉTODOS Realizamos un análisis transversal de la primera visita de un estudio prospectivo multicéntrico de siete servicios de Reumatología de España. El estudio original consta de 3 visitas anuales. Se incluyeron pacientes con LES según criterios del American College of Rheumatology (ACR) 1997 o Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) 2012. Se recogieron aproximadamente 250 variables que incluyeron: variables demográficas, criterios de clasificación, variables de actividad de la enfermedad, tratamientos y dosis, variables de daño y variables subjetivas reportadas por el médico y por el paciente. Todos los investigadores recibieron una formación sobre el protocolo del estudio. Se aplicaron las definiciones de LLDAS y DORIS 2021. Por otra parte, el médico, tras su evaluación clínica, clasificaba al paciente de forma subjetiva en 5 categorías diferentes: remisión, serológicamente activo/clínicamente quiescente (SACQ), baja, moderada o alta actividad. A continuación, evaluamos si existía acuerdo entre esta clasificación del médico y las mencionadas definiciones de LLDAS y DORIS 2021, así como los motivos de desacuerdo. Se calculó el número de pacientes necesarios para diferentes niveles de concordancia, considerando que se estima que el 60% de los pacientes con LES están en remisión o baja actividad de la enfermedad y que el 40% tienen actividad moderada o severa. Se estimó un tamaño de muestra de 96 pacientes para obtener un 80% de potencia estadística con un nivel de significación de 0,05. Se realizó un análisis descriptivo de la cohorte de estudio, y se evaluó la concordancia entre ambas evaluaciones de actividad de la enfermedad mediante el test estadístico kappa de Cohen. Se asume los niveles de concordancia o acuerdo en los preestablecidos para este test: <0 sin acuerdo; 0-0,20 ligera concordancia; 0,21-0,40 acuerdo justo; 0,410,60 concordancia moderada; 0,61-0,80 acuerdo sustancial y 0,81-1,0 acuerdo perfecto. Los valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Todos los análisis se realizaron con el software estadístico R, versión 4.0.5 (R Foundation for Statistical Informatics, Viena, Austria). El estudio se aprobó por el Comité de Ética de la Investigación de Galicia. Previamente a su participación en el estudio, todos los pacientes dieron su consentimiento informado mediante firma manuscrita, de acuerdo con los principios de buena práctica clínica de la Declaración de Helsinki. RESULTADOS El número total de pacientes estudiados fue de 508 pacientes: 460 mujeres (92%) y 48 hombres (8%). La edad media (±DE) al diagnóstico fue de 40,7 (±21,0) años. La duración media de la enfermedad hasta el reclutamiento fue de 10,8 (±9,9) años con una edad media al reclutamiento de 50,4 (±13,7) años. Los criterios de clasificación del ACR 1997 más frecuentes fueron: los anticuerpos antinucleares positivos en el 96% de los pacientes, seguidos por los criterios inmunológicos en un 77% y artritis en un 74,4% de los casos. Los criterios hematológicos se presentaron en 56,9% de los pacientes, exantema cutáneo en 44.9 % y fotosensibilidad en 44%. En menor número de casos, los pacientes presentaron úlceras (34%), afectación renal (32,9%) y serositis (19,3%). Los criterios que se presentaron con menor frecuencia fueron la afectación neurológica en 5,5% y el lupus discoide en 13,4% de los casos. El número medio (±DE) de criterios ACR 97 presentes fue de 5 (±1,5). De los criterios de clasificación de SLICC 2012 los más frecuentemente presentados fueron: anticuerpos antinucleares positivos en 96,6% de los casos, sinovitis en 69,9%, anticuerpos anti-ADNdc positivos en 64,7% e hipocomplementemia en un 60,2%. En orden consecutivo de frecuencia presentaron lupus cutáneo agudo un 51,6% de los pacientes, leucopenia en 43,1% de los casos, úlceras en 33,7%, anticuerpos antifosfolípidos (AAF) positivos en 32,1% y afectación renal en 31,1% de los casos. Los criterios menos frecuentemente presentados fueron la anemia hemolítica en 5,7% de los pacientes, la afectación neurológica en 6,3% y el lupus cutáneo crónico en 11,2%. El número medio (±DE) de criterios SLICC 2021 presentes fue de 6,2 (± 2,2). La actividad de la enfermedad media (±DE), medida por el índice SLEDAI-2K, en la visita inicial del estudio fue de 2,8 (±3,3). Los sistemas en que los pacientes presentaban actividad con mayor frecuencia fueron el inmunológico (45,5% de los casos), seguido del mucocutáneo (17,3%) y el articular y renal (10,8% ambos). El daño orgánico se evaluó mediante el índice SLICC/ACR Damage Index (SDI). A su entrada en el estudio, el 49,8% de los pacientes presentaban alguna manifestación de daño, con un valor SDI medio (±DE) de 0,96 (±1,36). Los dominios que presentaron daño más frecuentemente fueron el músculo-esquelético en 87 (17,1%) pacientes y el ocular en 79 (14,5%) pacientes. El daño en los dominios cardiovascular y neuropsiquiátrico estuvo presente en 49 (9,6%) pacientes. El 74% de los pacientes estaban en tratamiento con antimaláricos, principalmente hidroxicloroquina, en el momento de su entrada en el estudio. La dosis diaria media (±DE) era de 253,4mg/día (±92,7). El 39% de los pacientes estaban en tratamiento con GC, recibiendo una dosis diaria media (± DE) de prednisona de 2,5mg/día (±5). El 39% de los pacientes estaba recibiendo algún tipo de IS. El más utilizado fue el micofenolato de mofetilo (MMF) o ácido micofenólico en 25,3% de los pacientes seguido de metotrexato (MTX) en 11,4% de los casos. Un 15% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento biológico: 7,7% belimumab y 7,4% rituximab. En el momento de la primera visita del estudio, 304 (62,7%) pacientes cumplían la definición de LLDAS y 267 (52,4%) pacientes la definición de DORIS 2021. A juicio del médico, 430 (86%) pacientes fueron considerados en remisión, SACQ o en baja actividad y 277 (55,9%) en remisión o SACQ. El 13,1% de los pacientes se clasificaron como en situación de actividad moderada o alta. El nivel de acuerdo entre LLDAS y la clasificación del médico de baja actividad/remisión fue de 71,4% (IC 95%: 70,1-70,5) cuya de Cohen fue de 0,3 (0,22- 0,37). La mayoría de los casos (96,1%) en LLDAS fueron clasificados por el médico como remisión o baja actividad. De los pacientes que no cumplieron la definición de LLDAS, 126 (70,4%) se clasificaron por el médico como remisión o baja actividad. Los principales motivos de desacuerdo fueron la presencia de nuevas manifestaciones en comparación con la visita previa y una puntuación mayor de 4 puntos en el índice de actividad SLEDAI-2K. También se analizaron los ítems de SLEDAI-2K cuando se superaban los 4 puntos. En la mayoría de los casos era debido a niveles bajos de complemento en 38 (64%) sujetos, aumento de niveles de anti-ADNdc en 37 (62,7%) y artritis en 22 (37,3%) pacientes. De los 59 pacientes discordantes con SLEDAI-2K >4, 4 pacientes tenían un SLEDAI-2K= 5, 30 un SLEDAI-2K=6 puntos y 25 un SLEDAI-2K >6 puntos. Se realizó un ajuste de algunos de los criterios de la definición original de LLDAS para determinar si existía una variación en el nivel de acuerdo entre médico experto y definición propuesta. Estos ajustes consistieron en: bajar el punto de corte de la dosis diaria de prednisona a 5mg, SLEDAI-2K clínico 4, exclusión del criterio no nuevos síntomas comparado con la visita previa y la combinación de los 3. El ajuste que brindó mayor nivel de acuerdo fue la exclusión de la comparación de la visita previa, llevando el nivel de acuerdo de 71,4% a 82,6% (95% IC: 81,6-83,9) con una de Cohen de 0,45 (RIC 0,36-0,55). La bajada del punto de corte de dosis diaria de prednisona a 5mg no supuso un cambio significativo en el porcentaje de pacientes que alcanzaban LLDAS. La combinación de las 3 modificaciones aumentó el nivel de acuerdo hasta el 85,7%. Por otro lado, el nivel de acuerdo entre la clasificación de remisión por el médico y la definición DORIS 2021 fue de 81,2% (IC 95%: 79,9-82,9%) con una de Cohen de 0,62 (0,55-0,69). Un total de 46 pacientes fueron clasificados por el reumatólogo como en remisión o SACQ pero no cumplían la definición DORIS 2021. El principal motivo de discrepancia fue la presencia de una puntuación del SLEDAI-2K clínico mayor a 0. Se analizó en más detalle el SLEDAI-2K de estos 39 pacientes que el reumatólogo clasificó como en remisión pero que no cumplían la definición DORIS 2021. El valor medio del SLEDAI-2K clínico fue de 3, con un rango entre 1 y 8. La leucopenia y la alopecia fueron las manifestaciones más frecuentemente presentes, seguidas de las úlceras orales. Además, detectamos que 45 de los 264 pacientes que cumplieron la definición de DORIS 2021 fueron clasificados por el médico como que no estaban ni en remisión ni SACQ. Veinte pacientes de estos 45 (44%), estaban recibiendo GC. La dosis media (±DE) de prednisona que estaban recibiendo era de 3,5 mg/día (±1.39). Treinta y cinco (77%) de los pacientes estaban recibiendo tratamiento IS o biológico. La actividad media (±DE) de la enfermedad evaluada por el propio paciente en una escala analógica visual de 0 a 10, fue de 2.9 (±2.01). CONCLUSIONES 1. La remisión DORIS 2021 y LLDAS son objetivos alcanzables en la estrategia T2T de manejo de los pacientes con LES. 2. Existe una concordancia significativa entre la definición estandarizada de remisión DORIS 2021 y la evaluación clínica de remisión/SACQ por el médico. 3. La concordancia global entre la definición estandarizada LLDAS y la evaluación clínica subjetiva de baja actividad por el médico es regular, aunque mejora considerablemente en los pacientes que alcanzan LLDAS. 4. El motivo de discrepancia con mayor significado clínico entre las dos definiciones estandarizadas y el juicio clínico del médico es el valor de la puntuación del índice SLEDAI-2K. 5. En su evaluación clínica, el médico subestima la actividad basada principalmente en manifestaciones leves en curso, considerando en remisión a pacientes con valores de SLEDAI-2K clínico mayor de 0 y en situación de baja actividad a pacientes, normalmente con actividad serológica, con SLEDAI-2K >4. 6. En consecuencia, las definiciones estandarizadas de remisión DORIS 2021 y de LLDAS son herramientas más estrictas que el juicio clínico del médico para la valoración de la actividad de los pacientes con LES. 7. En la estrategia T2T de manejo de los pacientes con LES, es recomendable utilizar una evaluación estandarizada de la actividad más que una basada en el juicio clínico del médico. 8. La implementación de una estrategia T2T basada en una medida estandarizada de la actividad contribuirá, a lo largo de la valoración longitudinal del estado de la enfermedad, a evaluaciones clínicas y decisiones de tratamiento más consistentes, lo que beneficiará al paciente con LES.