Terapia biológica en la psoriasis moderada y grave. Estudios en práctica real de tratamientos a largo plazo y utilidad de la monitorización farmacocinética

Resumo

A psoríase en placas é unha enfermidade crónica da pel que causa placas eritematosas ben definidas e con escamas prateadas. Aínda que pode verse afectada calquera parte da pel, predominan no coiro cabeludo, a zona detrás das orellas, os cóbados, os xeonllos, o tronco, a cara, as palmas das mans e as plantas dos pés. Estas lesións poden causar prurito, escozor e dor. Tamén é moi frecuente a existencia de alteracións das uñas. Postulouse que a psoríase é unha entidade sistémica, máis que unha enfermidade exclusivamente dermatolóxica, xa que se describen numerosas comorbilidades asociadas. A etioloxía da psoríase é descoñecida. Estase investigando o papel do sistema inmunitario, así como a posible predisposición xenética. Estudos inmunolóxicos e xenéticos identificaron as citocinas IL-23 e Th17 como impulsores fundamentais da súa patoxénese. Os pacientes con psoríase moderada e grave son candidatos a tratamento sistémico, incluídos os medicamentos biolóxicos. Os fármacos biolóxicos diríxense a dianas terapéuticas específicas implicadas na patoxénese da psoríase, como factor de necrose tumoral ou interleucinas (IL). A dispoñibilidade de terapia biolóxica para o tratamento da psoríase supuxo unha revolución na terapéutica desta patoloxía. Nos ensaios clínicos móstrase que os fármacos biolóxicos son moi eficaces, non obstante, a maioría deles son estudos realizados para avaliar a resposta a estes fármacos a curto prazo. A perda de resposta a estes tratamentos co paso do tempo é ben coñecida. Ademais, as poboacións dos ensaios clínicos ás veces non representan as poboacións de pacientes reais. A experiencia no tratamento da psoríase mostrou variacións relevantes entre os resultados dos ensaios clínicos e os obtidos na práctica clínica. A inmunoxenicidade é unha das causas coñecidas da perda de resposta ou dos problemas de seguridade dos fármacos biolóxicos. A monitorización farmacocinétitca das terapias biolóxicas consiste na cuantificación das concentracións sanguíneas de fármacos biolóxicos e dos anticorpos anti-fármaco. A evidencia sobre o beneficio do seguimento farmacocinético das terapias biolóxicas en pacientes con psoríase está aumentando, pero aínda é limitada, especialmente para algúns dos fármacos. Por iso, é importante coñecer a eficacia e seguridade na práctica real da terapia biolóxica no tratamento da psoríase a longo prazo, así como a utilidade da súa monitorización farmacocinética. Na presente tese desenvólvense tres estudos: - Estudo I: O obxectivo deste estudo foi avaliar a resposta e supervivencia do tratamento con terapia biolóxica na práctica clínica real en pacientes con psoríase en placas de moderada e grave, que iniciaron o tratamento hai polo menos 10 anos. A duración da terapia biolóxica foi de 140,4 (47,6-175,4) meses. O número de liñas de tratamento foi de 2 (rango 1-8) por paciente. Cambiouse o 62,1% das liñas de tratamento. Os principais motivos do cambio foron 24,3% fallo secundario, 20,7% fallo primario e 3,6% efectos secundarios. Ningún paciente tratado con anti-IL tivo que interromper o tratamento debido a efectos secundarios. Ustekinumab foi o fármaco con maior supervivencia de tratamento. - Estudo II: O obxectivo deste estudo foi avaliar a eficacia do tratamento a longo prazo con ustekinumab en pacientes con psoríase en placas de moderada e grave segundo medidas secuenciais do Psoriasis Area and Severity Index (PASI) na práctica clínica real. A duración do tratamento con ustekinumab foi de 43,4 (3,4-104,8) meses. Dos pacientes que continuaban a tratamento, a porcentaxe que mantivo unha resposta PASI 0 foi do 68,9%, 73,9%, 67,50%, 80,6%, 96,2%, 91,7% e 100,0% aos 3, 12, 24, 36, 60, 84 e 96 meses respectivamente. Ustekinumab interrompeuse no 26,2% dos pacientes, sendo os motivos principais para a súa interrupción o fracaso primario (37,5%) e o secundario (25,0%). En ningún paciente se suspendeu o tratamento por efectos adversos. - Estudo III: O obxectivo deste estudo foi avaliar a correlación entre as concentracións sanguíneas mínimas de ustekinumab e anticorpos anti-ustekinumab (AUA) coa resposta clínica en pacientes con psoríase en placas de moderada e grave nun contexto de práctica clínica. Detectáronse diferenzas estatisticamente significativas entre as concentracións de ustekinumab nos grupos de respondedores óptimos (PASI≤3) e subóptimos (PASI>3): 0,7 μg/mL (rango <0,1-1,8) fronte a 0,4 μg/ml (intervalo <0,1-0,8) respectivamente (p=0,007). Detectouse unha correlación positiva entre a concentración de ustekinumab e a resposta clínica (valor PASI ≤3) (p=0,009). Detectáronse AUA no 3,4% das mostras, todas en pacientes do grupo de resposta subóptima. En resumo, os resultados obtidos durante o desenvolvemento desta tese permitiron coñecer en detalle a eficacia e seguridade a longo prazo da terapia biolóxica para a psoríase en placas moderada e grave na práctica clínica real, así como a aplicación da monitorización farmacocinética de ustekinumab e AUA. Entre os principais achados atopados, cabe destacar o mantemento da eficacia e seguridade do tratamento con terapia biolóxica a longo prazo en pacientes con psoríase en placas de moderada e grave, a maior supervivencia do tratamento con ustekinumab, o fracaso ao tratamento (tanto primario como secundario) como principal motivo da interrupción, a baixa taxa de efectos adversos observados e a correlación entre as concentracións sanguíneas de ustekinumab coa resposta clínica (PASI≤3) nas mostras de sangue realizadas antes da administración do fármaco.